急性肾损伤的早期诊断生物学标志

上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科   严玉澄

        急性肾损伤（AKI）是临床上一种常见的疾病，Scr是目前临床最常运用的AKI的诊断指标；但由于其受年龄、性别、体重、药物、容量负荷、肌肉代谢、蛋白摄入等非肾性因素的影响；而且AKI时血肌酐以及机体的代谢往往处于非稳态以及肾脏强大的储备和代偿能力，造成Scr的升高往往在急性肾损伤发生后48-72小时才开始升高，因此Scr不能很好地反映早期肾功能不全。研究显示：在AKI发生的早期给予干预治疗，可防止肾功能进一步恶化。因此，需要积极寻找早期敏感而特异的诊断AKI的生物学标志。晚近运用基因序列检测（cDNA microarrays）及蛋白组学的方法发现了尿和血清的一些指标可能可以较Scr更早地诊断AKI。尿指标包括炎症、小管蛋白和代表小管损伤指标；血清指标包括反映肾小球滤过率和炎症的指标。

        一．小管酶和小管功能损害的标志：

        小管酶长期以来一直在作为AKI的标志物研究。当小管上皮细胞受损时，一些不同类型的酶：NAG,、gGT以及碱性磷酸酶，a-GST，a-1和b2-微球蛋白水平可以升高。

        Westhuzyen等发现a-GST和p-GST本身有很好的预测AKI价值，其AUC-ROC分别为0.95和0.93。酶水平的升高比肌酐的升高早。一些研究者已经检查了小管酶对于预测临床预后的价值发现尿a-1微球蛋白和NAG对预测需要透析具有比较好的预测价值。但需要注意的是小管酶作为AKI的标记可能过渡敏感，因为他们在如心脏旁路等损伤后即使没有Scr的升高也会升高。

        二．NGAL

        NGAL是脂质运载蛋白超家族的一员，共价结合于中性粒细胞明胶酶。肾缺血和肾毒性作用时显著上调表达。Mishra等对行CPB患儿进行研究后发现，尿NGAL浓度在CPB后2小时即较基线值显著升高25倍，浓度在50ug/L时ROC曲线下的面积为0.998，敏感性为1.00，特异性为0.98，能够预测亚临床AKI的发生；而血肌酐在CPB后24-72小时方才上升基线值的50％，但是应当注意的是29%的病人由于围手术期应用了布洛芬，ACEI，庆大霉素和万古霉素被排除了。在之后的成人心脏手术及危重病患儿AKI的早期诊断研究中，尿NGAL预测效能均未达到如此高精确性，ROC曲线下面积分别为0.8与0.78。Parikh等研究了53例行活体或尸体肾移植的连续病人。NGAL水平在有DGF的病人中比移植物功能迅速恢复的病人轻度升高，cutoff值为1000ng/mg Cr时对诊断DGF的敏感性为90%，特异性为83%，AUC-ROC为0.90。需要更大的前瞻性研究来确定尿NGAL在确定心脏手术后肾脏和非肾脏预后中的作用。

        三．IL-18：

        IL-18在多种器官中参与介导炎症，缺血性ARF时IL-18升高尤其明显，而在其它肾病上升程度则低得多。根据尿IL-18亦可预测肾缺血和肾移植后近端小管的损伤。Parikh等认为肾移植术后其水平迅速下降预示着血肌酐水平能更快正常化。因此，尿IL-18水平对于急性肾脏功能不全的鉴别诊断尤其是肾移植术后可能是一个很有价值的工具。 Parikh等还发现，在ARDS患者中，当IL-18水平>100pg/ml时，ARI将在 2d内出现，并与高死亡率相关。

        四．肾损伤分子-1(KIM-1)：

        KIM-1 是一种跨膜蛋白， 胞外含有免疫球蛋白和多个糖基化位点及高度糖基化的粘蛋白子域，胞内部分则相对较短，在上皮的结合与生长分化中发挥一定作用，近端小管损伤时表达上调。Han等发现缺血再灌注性AKI时KIM-1浓度明显升高。对年龄、性别和肾损伤起始到采集尿液标本的时间延迟进行校正后发现，KIM-1每升高1U，当时存在AKI的可能性就增大12倍。

        KIM-1在缺血性损伤发生后12h开始表达和排泌，早于上皮再生，并长期存在。Ichimura 等[19]认为KIM-1亦可能作为肾毒性引起的小管损伤或ARF的标志。

        五．Cystatin C：

        Cystatin C是一种由有核细胞产生的低分子量蛋白质，能有自由地被肾小球滤过，然后被近端小管重吸收和代谢。一些AKI研究显示Cystatin C可能可以比Scr更好更早地检测到GFR的下降。然而还是有一些没有解决的问题，比如任何循环物质，如Cystatin C的水平不仅依赖于清除，而且依赖于其产生的速率和容量的改变。在AKI状况下，容量对Cystatin C的影响还不很清楚。此外糖皮质激素，甲状腺激素和炎症等可能也有影响。

        六．Na+/H+交换体3（NHE-3）：

        NHE-3是肾小管最丰富的转运体，分布于近端小管细胞顶端膜和近顶端内涵体，以及髓襻升支粗段和细段细胞的顶端膜，负责近端60％～70％钠和碳酸氢盐的重吸收。AKI患者尿NHE-3 蛋白水平明显升高，前瞻性研究证实尿NHE-3蛋白可作为肾小管严重损伤的特异性标志，同时可鉴别其它肾脏疾病及肾前性肾衰竭。但血管活性药物多巴胺对NHE-3蛋白的排泌有抑制作用，可能可以影响其对AKI的诊断。

        未来还需要联合多种生物学指标来提高诊断的精确性；对不同生物学标志的诊断优势作出比较；验证生物学标志在不同类型AKI人群中的运用价值；运用生物学标志来筛选AKI高危人群，从而进行早期诊断早期干预。