遗传性肾炎亦称Alport综合征（AS），因为本病患者大多数至青年或中年即发生终末期肾衰竭，所以又称遗传性进行性肾炎（hereditary progressive glomerulonephritis）。多数为 X连锁显性遗传（80% ～85%），少数为常染色体隐性遗传（10%）或显性遗传。男女均可发病，但重症者多为男性，其临床表现主要为血尿、神经性耳聋及眼病“三联征”。本病约占慢性肾炎综合征的3%。
一、病因与发病原理
AS是肾小球基底膜（GBM）主要成分Ⅳ型胶原纤维的遗传性缺陷。近年应用分子生物学技术对本病进行比较深入的研究，其遗传类型、基因部位及基因产物的异常见表16.1.1。
临床上最常见者为性连锁显性遗传者，COL4A5基因发生变异，这一基因编码Ⅳ型胶原-α5链（有时COL4A5基因异常也可干扰Ⅳ型胶原纤维α3链、α4链的表达），在性连锁显性遗传者中，少数为COL4A6基因变异。其余患者中的大多数为常染色体隐性遗传，其遗传变异发生于 COL4A3或者COL4A4，它们分别编码Ⅳ型胶原-α3和α4链。AS的主要病理变化是 GBM 失去由α3、α4和α5链组成的Ⅳ型胶原纤维网，这3种成分中任一种或几种成分的缺陷导致其他细胞外基质蛋白，如Ⅳ型胶原-α1和α2链的过度表达，结果形成 GBM 的结构异常，在此基础上发生进行性肾小球硬化。动物实验及临床研究都证明，X-连锁AS男女慢性肾功能衰竭的发展速度不同，男性患者症状重，慢性肾衰竭发展较快；女性患者则症状轻，肾功能影响较轻。这是由于男性患者发生上述基因变异后，与之相应的Ⅳ型胶原-α5链（可伴α3及α4链）完全缺如，而女性则表现为局灶性缺损。
X-连锁AS中平均有6%的男性患者在肾移植后发生抗 GBM 抗体肾炎。这种抗 GBM 肾炎的发病原理与原发性抗 GBM 肾炎一样，只不过其胶原纤维抗原成分不同。AS患者，由于自身缺乏Ⅳ型胶原-α5链和（或）α3、α4链，所以免疫系统在发育过程中对相应的抗原成分就没有形成免疫耐受，植入正常肾脏之后，免疫系统遇到针对性抗 原成分，自然会产生相应的抗体，引起抗 GBM 肾炎。COL4A5基因缺失与该基因的其他变异形式相比，患者在肾移植后发生抗 GBM 抗体肾炎的机率显著增高。
二、病理变化
早期肾活检可正常。中晚期光镜下病变无特异性诊断价值，可先有局灶性增生性肾炎，继而出现局灶性节段性肾小球硬化或肾小球纤维化，肾间质可有慢性炎症改变，常有较多泡沫细胞，甚至在肾脏内见到脂质呈条纹状沉积。免疫荧光或免疫组化一般呈阴性表现。电镜下肾小球毛细血管基膜的超微结构改变对本病具有诊断意义，主要表现为基膜不规则增厚、扭曲、密度不均匀及撕裂，形成所谓“篮球网样改变（basket weave）”。部分患者可见到毛细血管基膜呈节段性菲薄，但这种改变对于本病无特异性诊断价值，与薄基膜肾病时的弥漫性 GBM 菲薄亦有所区别。
三、临床表现
1.家族史 1/3～2/3的患者有明显的血尿家族史。
2.肾炎综合征与慢性肾衰竭 血尿是本病最常见的表现。起病潜隐，小儿时仅有无症状轻度蛋白尿和反复发作的血尿，有些病例可有肉眼血尿，常在剧烈运动或上呼吸道感染后加重，但成人很少有肉眼血尿。随年龄的增长蛋白尿逐渐加重，30% ～40%的患者有重度蛋白尿。部分患者有高血压，一般认为在发生某种程度的肾功能不全后高血压的发生率较高。病情持续缓慢地进展，男性至壮年常死于慢性肾衰竭。女性病情较轻，可有正常寿命。
过去曾有报告，由常染色体隐性遗传引起的 AS，在少年时期即进入终末期肾衰竭，但是，Torra等报告5例患者，其中2例患者发生终末期肾功能衰竭，年龄都在30岁以上，另外3例血清肌酐浓度正常，年龄都在15岁以上。看来上述说法不是普遍规律。
X-连锁显性遗传 AS与常染色体显性遗传 AS在临床上的区别，一是两种遗传方式的遗传率不同，前者母病传子也传女，父病传女不传子，所以总体上女性发病较男性高（总体遗传率为75%），而后者女性发病的概率与男性相仿，总体遗传率为50%；另一方面是X-连锁 AS男性患者病情重，肾功能损害的发展速度快，多在中年即发生终末期肾衰竭，而女性患者病情较轻，部分患者寿命可不受影响。
3.神经性耳聋 约40% ～60%的患者有耳聋，常为神经性，多数需用电测听才能发现。耳聋严重程度与肾病变无显著相关性。
4.眼异常 眼睛的异常主要是圆锥形或球形晶状体。Pajari等对14个家系中34例 AS患者进行眼科检查，眼部异常的发生率为32%，其中4例有视力下降，6例有视网膜斑，4例男性患者有前晶状体异常。眼部异常在儿童少见，随着年龄的增长眼部病变增加，在基因变异与眼部受损的类型方面无相关性。在各家系之间，眼部病变的外显率也不同。
5.其他表现 本病较常并发肾盂肾炎。还有一些其他的变异类型，如本病合并多发性周围神经病变、肌萎缩、血小板病（巨血小板减少症）、多发性畸形、高脯氨酸血症、癫痫发作及异常脑电图等。
Chugh等在1977～1991年对28个家系63例AS患者（男52例，女11例）进行研究。其中51例有明确的血尿家族史（伴或不伴慢性肾衰竭），典型的 GBM 电镜改变，眼征及高频神经性耳聋。12例患者没有明确的血尿家族史，但是都有显著肾脏病变、特征性眼征及耳聋，4例 GBM 有特征性电镜改变。临床表现：血尿96.8%，耳聋82.5%，视觉敏感度下降66.7%，高血压71.4%，高频感音神经性耳聋96.8%。眼科检查发现双眼前圆锥形晶状体 37.8%，，视网膜斑点22.2%，白内障20%，圆锥形角膜6.7%。尿蛋白>2.0g/24小时者占31.8% 。
四、实验室检查
除了可有抗甲状腺抗体外，无其他血清免疫学异常。部分患者肾移植后可出现抗 GBM 抗体。
五、诊断与鉴别诊断
临床上与一般慢性肾炎的鉴别诊断的要点是：耳聋、眼异常和家族史。肾活检发现肾小球及肾小管基膜发生不规则增厚、扭曲、密度不均匀及撕裂的特征性变化（篮球网样改变）可确诊本病。
六、治疗
既往认为对于本病除了对症治疗以外，无特殊治疗方法。但是近十多年的研究发现内科治疗方面可有如下作为：
1.避免恶化因子 本病常在感染、过劳及妊娠后加重，所以应予避免。另外，要注意避免使用肾毒性药物。发生高血压后，要积极控制高血压。
2.低蛋白饮食 Valli等对X-连锁显性遗传AS重症雄狗进行研究发现，饮食控制蛋白质和脂肪的摄入量，可以显著减慢肾小球滤过率下降的速度，GBM 裂隙的程度也显著下降，其寿命比对照组延长了53%。对于轻症AS雌狗的研究发现，肾小球滤过膜的裂隙也显著减轻，但是当恢复普通饮食后，GBM 的裂隙改变则显著加重。低蛋白饮食的标准：生长发育期及肾病综合征患者，给予0.8～1.0g/（kg·d），普通患者给予0.6g/（kg·d），发生肾功能不全后要注意给予优质动物蛋白。
3.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） Grodecki等实验研究发现，ACEI可以显著改善 AS狗的生长发育，延长其生存期（比对照组延长1.36倍），显著延缓血清肌酐升高及肾小球滤过率下降的时间，降低尿蛋白，肾小球滤过膜的超微结构也有显著改善。Cohen等报告3例AS患者，在血清肌酐浓度尚基本正常时（150.3～176.8μmol/L）时即开始使用 ACEI，治疗时间长达3.5～6年，尿蛋白/肌酐比率从（2910±1720）mg/g下降到（391±355）mg/g，其中2例患者肾小球滤过率稳定于基础水平。ACEI宜使用长效制剂，每日服药 1次，如因咳嗽等副作用不能耐受者，也可改用血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂。
4.抗凝治疗 Yoshida报告，他对10例患者进行了16次肾活检，结果显示尿蛋白排泄量、血清清蛋白、α2球蛋白、纤维蛋白原及血清总胆固醇等与 GBM 网状改变的程度有显著相关性。随着时间的推移，GBM 上的裂隙逐渐增多，在1例肾病综合征患者的 GBM 发现了纤维蛋白丝的存在。据此他认为，凝血机制在AS进行性肾损害过程中也起了一定的作用。所以，对于 AS患者可试用给药方便、副作用小的抗凝剂，如双密达莫、阿司匹林等。
5.肾脏替代治疗 发生慢性肾衰竭时，可按照慢性肾衰竭的一般规律进行治疗。这些患者既可进行血液透析也可进行肾脏移植治疗。但是，X-连锁 AS中平均有6%的男性患者在肾移植后发生抗GBM 抗体肾炎。例如Pujol等报告1例AS患者进行肾移植后，发生了抗GBM 肾炎。急进性新月体肾炎伴血清抗Ⅳ型胶原-α5链抗体阳性，抗体呈线样沉积于 GBM，血浆置换使病情稳定1年。本病与原发性抗 GBM 疾病有所区别，后者的抗体为抗Ⅳ型胶原-α3链。
Sessa等对2例 AS终末期肾衰竭患者植入了无症状性 AS患者的肾脏。2年以后接受其母亲（AS携带者）肾脏的受肾患者发生了持续性镜下血尿及蛋白尿，肾功能正常。肾脏病理检查显示AS改变。他们认为AS患者可以进行肾脏移植，因为发生抗 GBM 抗体肾炎的机率很低；无症状性AS女性携带者的肾脏可以作为肾源用于肾移植，即使移植后发生 AS，这也不影响肾移植效果。
[ 本帖最后由 管理员 于 2008-6-3 15:19 编辑 ]
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