肾脏在神经内分泌的精确调节下，维持水的动态平衡。在生理状态下，每日尿量的多少，主要取决于水的摄入量。在下列情况下可出现多尿（成人每日尿量大于 2.5L，或每日尿量大于30ml/kg）：精神性烦渴症、中枢性尿崩症（central diabetes insipidus，CDI）、集合管上皮细胞对抗利尿激素（antidirutic hormone，ADH，亦称加压素）抵抗、肾脏皮质-髓质渗量梯度缺陷、渗透性利尿因子（如糖尿病及使用甘露醇等）的作用及使用利尿剂等。由集合管抗 ADH 以及肾脏皮质-髓质渗量梯度缺陷引起的多尿现象称为肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）。狭义的 NDI是指肾集合管对ADH 的反应障碍。本节重点叙述狭义的 NDI。
肾脏集合管上皮细胞（主细胞）ADH 受体与ADH 结合后，ATP在腺苷酸环化酶的作用下转变为cAMP。抗利尿反应时尿中cAMP排泄量增加，尿崩症时则减低。cAMP诱导蛋白激酶，导致主细胞顶膜上水通道开放。健全的肾脏皮质-髓质渗量梯度是水通道开放之后水重吸收的前提。ADH 与受体的特异性结合可因氯磺丙脲、氯贝丁酯等药物的作用而加强，可为锂盐所干扰。
（一）病因和发病机制
1.先天性 NDI 是一种少见疾病，90%为男性，亦称原发性 ADH 抵抗性尿崩症、家族性肾性尿崩症，根据病情轻重可分为部分性和完全性 NDI。本病发病与两种基因突变有关：一种是加压素2型受体（vasopressin type-2receptor，V2R）基因突变（性连锁隐性遗传），该基因位于X染色体q27-28，已经发现了60多种变异方式，突变后的 V2R不能与 ADH 结合，腺苷酸环化酶也不能激活（受体后信息传递障碍）。90% 的先天性 NDI患者与该基因突变有关。另一种是水通道 -2（aquaporin-2，AQP2）基因突变，为常染色体显性或隐性遗传，编码基因位于常染色体 12q13。AQP2受到ADH 两种方式的调节：首先ADH 激发含有AQP2的细胞质小囊泡向主细胞顶膜易位，继而ADH 长时相作用，使集合管AQP2的表达增加。10%先天性 NDI与AQP2基因突变有关。
2.获得性尿崩症 是指由于某些明确的致病因子的作用，或系统性疾病的影响，使集合管上皮细胞对ADH 抵抗。获得性 NDI比较常见，但其病情严重性远不如先天性 NDI，集合管上皮细胞对ADH 的反应降低与 AQP2表达下调有关，还可伴有这种水通道向主细胞顶膜的易位障碍。AQP2的表达受ADH 依赖性及非依赖性两条调节途径的影响。获得性 NDI时 AQP2表达下调与ADH 非依赖性调节机制发生障碍有关。Marples等研究显示，获得性 NDI时去除病因后，AQP2表达功能的恢复有时是缓慢的，数月后才能达到正常水平。获得性 NDI可见于锂盐肾毒性作用、止痛剂肾病、肾钙化症、肾髓质囊性病、海绵肾、梗阻性肾脏病等，其中相当部分是医源性。长期摄入锂盐的患者 NDI的发生率可高达20% ～40%。
（二）临床表现
1.多尿多饮 为本病突出的临床表现。先天性 NDI可在出生时即有多尿多饮症状。在出生前可表现为羊水过多。
2.低渗尿 尿比重常持续低于1.005，或尿渗量低于200mOsm/（kg·H2O），给以溶质利尿，亦只能达到与血浆等渗280～300mOsm/（kg·H2O）的程度。
3.高渗性脱水与血容量不足 由于婴幼儿不能表示渴感，容易发生高渗性脱水及血容量不足，可导致中枢神经系统症状和婴儿智力发育障碍。如失水严重可导致死亡。CDI及 NDI以外因素引起脱水时，其尿液应为浓缩尿，所以婴儿脱水伴稀释尿，应警惕为本病的可能性。成年患者在不适当限水或伴有渗量感受中枢障碍，也可发生严重高渗性脱水。
4.生长发育迟缓 见于先天性 NDI。
5.智力障碍与心理异常 一般认为，智力迟钝是先天性 NDI的主要并发症之一，Hoekstra等对17例患者进行了研究，结果显示半数以上患者的智商可达到正常水平，不到半数的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障碍。
6.尿路积水 本病患者因长期尿流量很大，无尿路梗阻也可发生尿路积水。长期尿路积水可诱发或加重慢性肾衰竭。Zender等报告1例 NDI成年患者，双侧肾积水、输尿管积水、膀胱扩张、慢性肾衰竭，在轻微外伤后发生了左侧输尿管破裂。
7.脑组织钙化 本病常伴有颅内钙化，其发生率随病程延长而增高，与多尿多饮症状控制的好坏有关，可引起癫痫发作。
8.高前列腺素E综合征（hyperprostaglandin E syndrome） 尿前列腺素E排泄量显著增多，先天性及获得性都有发生，控制这种现象可以使 NDI的临床表现缓解。
9.病理改变 本病无显著病理学改变，成年患者可以发现一些超微变化。Ishii报告1例58岁的先天性 NDI，肾脏活组织检查发现集合管上皮细胞线粒体变小变圆，刷状缘减少。
10.原发病的表现 获得性 NDI有基础疾病的临床表现及相应的肾脏病理改变。部分患者症状较轻，为不完全性 NDI。药源性 NDI除见于长期使用锂盐的患者以外，其他药物引起 NDI主要见于 ICU的危重患者，他们接受多种药物治疗，尤其是抗生素和抗肿瘤药。
（三）预后
先天性者为终生性疾病，成年后症状可减轻。发生高渗性脱水可危及生命。锂盐引起者，停止用药后 NDI可长期存在，Stone报告1例在停药8年后、Thompson等报告1例在停药10年后仍然多尿多饮。
（四）诊断与鉴别诊断
1.定性诊断 成年患者每日尿量大于2.5L，或每日尿量大于30ml/kg，排除渗透性利尿因素（使用甘露醇或存在糖尿病）及使用利尿剂等因素引起的多尿症后，可诊断为尿崩症。诊断程序进入鉴别诊断阶段，鉴别精神性烦渴症、CDI及 NDI。
2.精神性烦渴症与CDI的临床特点
（1）精神性烦渴症 以女性多见，常有精神因素。尿量多变，夜尿增多不如白昼。可伴其他神经官能症主诉。长期强迫水化可使肾皮-髓质的渗量梯度被洗脱，ADH 作用于肾小管后虽然水通道开放，但肾间质内无高渗状态存在，水不能吸收，尿液依然浓缩障碍，造成鉴别诊断上的困难。
（2）CDI 是指下丘脑或（和）垂体病变引起 ADH 分泌释放不足，临床特征是在有多尿多饮的同时，生理性ADH 分泌刺激因子不能引起适当的ADH 分泌与释放。
3.鉴别诊断步骤
（1）在自由摄水情况下测定基础血浆渗量和（或）血清钠离子浓度，如果分别大于 295mOsm/（kg·H2O）或 143mmol/L，可排除精神性烦渴症，诊断过程直接进入第（3）步，以区别诊断 CDI和NDI。在血糖和尿素氮升高时，测定血清钠浓度更为准确。
（2）基础血浆渗量和钠浓度不增高者，先进行夺水试验，如果在体重下降5%，血浆渗量和血清钠浓度升高到295mOsm/（kg·H2O）或143mmol/L、尿液浓缩，则精神性烦渴症诊断成立；如血、渗量和血清钠浓度不能达到上述标准，尿液不能浓缩，诊断程序进入第（3）步。
（3）注射ADH 水剂0.01U/kg，在2小时内每30分钟留尿一次。如果最高尿渗量比试验前增加50%以上，则CDI诊断成立；如果达不到上述标准，再给予0.05U/kgADH 水剂，以区别部分性与完全性 NDI。
（4）如夺水试验引起尿液浓缩，则精神性烦渴症、部分性 NDI及不完全性CDI都有可能。这时必须在夺水试验结束时测定血浆ADH 水平、血浆渗量及尿渗量，并与血清ADH-血清渗量或血清ADH-尿渗量关系曲线对照，前者有助于区别精神性烦渴症与 CDI；后者有助于区别部分性与完全性 NDI。如果血清渗量尚不足以区别正常与异常 ADH 反应〔>295mOsm/（kg·H2O）〕，则以0.1mg/（kg·min）速度滴注3%盐水2小时，重复测定血浆渗量与 ADH 水平。禁水试验诊断尿崩症时，有25%左右的患者仍不能明确诊断。鉴别诊断的难点在精神性烦渴症与部分性 CDI的区别。单次血清ADH 测定不能完全区分上述两种情况。
（5）如果测定血清ADH 有困难，患者住院试验性给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素（1-desamino-8-d-arginine vasopressin）25μg，每12小时1次，疗程为两天，密切观察病情变化。如多尿多饮纠正，且不发生低钠血症，CDI诊断成立。如果多尿好转，多饮无变化，或发生水中毒的表现，极有可能是精神性烦渴症，立即停止上述治疗，测定 ADH，明确诊断。如果ADH 治疗后多尿和多饮都不改善，则为 NDI。在某些患者更大剂量的ADH 治疗可以区别完全性与不完全性 NDI。
（6）测定尿AQP2 Kanno等研究了测定尿液中 AQP2对 NDI诊断的意义。结果显示 AQP2的可溶性成分及结合成分都可在尿中测定。正常人从禁水状态转为水负荷后，尿中 AQP2显著下降，给予去氨基加压素后，尿AQP2显著增加。CDI患者给予ADH 后的反应与正常人相同，但NDI患者则没有这种反应。所以他们认为，尿AQP2测定可用于诊断肾脏对ADH 的反应性。
值得注意的是，有时精神性烦渴症、CDI及 NDI可以并存，这增加了鉴别诊断的复杂性。Pos-ner等报告1例锂盐引起 NDI的患者伴发一过性CDI。Sone等报告1例50岁的患者，精神性烦渴症引起肾脏皮质-髓质渗量梯度洗脱，并发一过性 NDI。
4.病因诊断 经过上述定性诊断确诊为 NDI后，要进一步明确 NDI是原发性的还是获得性的。原发性者经过家系调查多能明确，有条件的医院还可进行基因分析。获得性者有相应的全身性疾病的临床表现，诊断不难。
（五）治疗
1.病因治疗 一些获得性 NDI，去除病因可纠正 NDI。由长期使用锂盐引起者，停药只能使NDI部分好转，有的则长期存在。所以早期预防与动态观察极为重要，定期测定血清锂盐浓度和24小时尿量。锂盐引起 NDI的危害性不仅在于它易引起脱水，而且它还可使药物的毒性作用加重。其他原因引起的继发生 NDI，及时去除病因多能逆转。Buridi等报告1例成年患者，因为大量饮用软饮料，引起低钾血症、低钾性肾病、NDI，经禁食软饮料、限钠、补钾及少量使用噻嗪类利尿剂后完全康复。Ellis等报告1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者并发 NDI，在手术切除甲状旁腺后肾脏浓缩功能立即恢复。
2.水平衡与限钠 在任何时候都要保持充分的体液量，保持足够的水负荷对于婴幼儿患者及ADH 感受中枢有缺陷的患者来说，更为重要。限钠有益于减轻多尿多饮症状。
3.利尿剂 经临床实践证明，氢氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶对 NDI有效。氢氯噻嗪作用于髓襻升支皮质部，抑制氯化钠重吸收，增加尿钾排泄量；阿米洛利和氨苯蝶啶作用于远端肾小管和皮质集合管，抑制氯化钠重吸收的同时对钾离子有潴留作用。以上两类药物的作用部位不同，有协同或相加利尿作用，所以临床上在治疗 NDI时，常将氢氯噻嗪与阿米洛利或氨苯喋啶联合应用。利尿剂治疗 NDI的机制不明，可能是此类药物引起利尿，使细胞外容量减少，导致近端小管重吸收氯化钠和水增加，因而氯化钠和水到达远端肾单位也就减少。如能同时限制钠的摄入，则疗效更显著。Ishii报告1例成年患者，三氯噻嗪及氨苯蝶啶联合使用也能显著减少尿量，提高尿渗量。Uyeki等首次报告使用氢氯噻嗪加阿米洛利治疗婴儿 NDI，取得良好疗效。一般认为利尿剂治疗NDI疗效显著，毒副作用少，患者的耐受性较好。van Lieburg等对30例先天性NDI患者进行了随访，结果显示87%的患者在2.5岁之前明确诊断，大多数患者经过氢氯噻嗪-阿米洛利长期治疗没有发生显著并发症，2例患者发生肾积水，在轻微的外伤后发生轻度的尿路破裂，另有2例患者发生了急性尿潴留。Kirchlechner等报告 4例儿童患者，给予氢氯噻嗪 3mg/kg及阿米洛利0.3mg/kg持续5年以上，所有患者都未发生脱水及电解质紊乱，生长发育正常，没有脑部钙化及癫痫发作。1例发生心理障碍及泌尿道超声异常。
4.非甾体类抗炎药（NSAIDs） NDI患者伴有高前列腺素 E综合征，这是使用 NSAIDs治疗NDI的基础。Hohler等报告，这类患者使用 NSAIDs后，既能阻止前列腺素生成，又能改善临床症状。几点注意事项：①NSAIDs与噻嗪类利尿剂联合应用疗效更好。Hochberg等报告 1组 9例AQP2基因突变 NDI患者，先给予去氨基加压素（desmopressin）5～100mg，8例患者于数日后给予低钠饮食及噻嗪类利尿剂，4～11周后再加用布洛芬。研究结果显示，基础状态下尿 PGE2、6-酮-PGF-1α比正常对照组显著增高。去氨基加压素不能增加本病患者的尿渗量，尿渗量维持于60～70mOsm/（kg·H2O）。限钠联合噻嗪利尿剂可以使尿量减少30%，血浆渗量平均下降15mOsm/（kg·H2O），尿渗量增加80～96mOsm/（kg·H2O）；加用布洛芬后尿量减少38%，血浆渗量平均下降22mOsm/（kg·H2O），尿渗量平均增加146mOsm/（kg·H2O）。②对于某些 NDI患者，NSAIDs的疗效可能比利尿剂更好，甚至可作为急救用药。Lam 等报告1例锂盐引起的 NDI，禁食48小时诱发严重高渗性脱水与昏迷，尿量可达24L/d，大量补水不能纠正高渗状态，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素、噻嗪利尿剂及阿米洛利均不能减少尿量。给予150mg吲哚美辛后尿量立即减少一半，继而尿量及血清钠浓度恢复正常。血清肌酐从135μmol/L上升到173μmol/L，当其剂量减少到75mg/d时，血清肌酐下降到152μmol/L，尿量也稳定于2L/d。③NSAIDs用于治疗 NDI的安全性较用于其他肾脏疾病高。这可能与患者同时伴有高前列腺素 E综合征有关。在1997年之前总共文献报告22例 NDI（16例先天性，6例锂盐引起的）患者使用 NSAIDs，都能在数小时内使尿量减少1/3，少数患者可引起轻度肾功能减损，大多数患者（仅1例例外）在 NSAIDs减少剂量后肾功能改善。有人研究发现，氢氯噻嗪用于 NDI，减少尿量及锂清除率的作用在加用 NSAIDs后进一步加强，对肾小球滤过率及肾血流量没有显著影响。但是，患者对氢氯噻嗪-吲哚美辛联合用药的耐受性不如氢氯噻嗪 -阿米洛利疗法。④NSAIDs治疗先天性 NDI，在宫内及宫外都有良好疗效。Smith等报告他们先用吲哚美辛治疗羊水过多取得良好的疗效，胎儿出生后明确诊断有 NDI，继续使用吲哚美辛仍有显著疗效。
5.卡马西平 Czako等使用卡马西平分别对CDI和 NDI患者进行研究，他们发现卡马西平对CDI患者有效，而对 NDI患者无效，因而认为卡马西平的作用与 ADH 类似。但是Brooks等报告，狂躁症患者使用碳酸锂诱发 NDI后，加用卡马西平可以控制多尿多饮。
6.ADH制剂 对于部分 NDI及合并 CDI的患者可能有一定的疗效。Jonat等报告1例先天性 NDI患者伴顽固性遗尿症，在使用噻嗪类利尿剂及饮食治疗使尿量减少2/3而遗尿症不好转的情况下，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素后缓解。
[ 本帖最后由 管理员 于 2008-5-16 14:36 编辑 ]
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