免疫性小管间质性疾病是指由免疫反应介导的小管间质性炎症。这种免疫反应性炎症包括：①对异体抗原免疫防御反应引起的副损伤；②机体对异体抗原产生病态免疫反应；③自身免疫反应。
一、肾小管间质损伤的机制
（一）抗原的来源及其免疫原性
引起小管间质病变的抗原来源于肾细胞、细胞外结构成分及循环血中抗原成分。这些抗原可沉积或种植于小管间质结构。肾脏的某些结构可以与某些非肾脏成分在分子序列及构形上相似，从而变成交叉抗原成分。
1.肾脏细胞抗原或基膜抗原 抗肾小管上皮细胞刷状缘抗体可以引起 Heymann肾炎。虽然这种肾炎的早期表现是膜性病变，但随着时间的延长肾间质也发生炎性浸润及损伤。其抗原复合物有多个名称，其中包括 FxlA、gp330及Heymann肾炎抗原复合物等。这一抗原系统可能是多源的，并非由一个基因所决定。
肾组织产生自身蛋白也可成为间质性肾炎的抗原。Tamm -Horsfall蛋白也位于肾小管上皮细胞的表面，可由髓襻升支粗段上皮细胞分泌到肾小管腔中。它是一种糖蛋白，可以在肾小管上皮细胞的基底侧或在髓襻升支附近淋巴管形成免疫沉积，这种免疫沉积可以引起轻度的炎症，在尿路梗阻时最为显著。kdkd小白鼠可以发生自发性小管间质性肾炎。一种分子量为56000的蛋白质可以使这种小白鼠脾脏的CD8细胞发生迟发性高敏反应。抗肾小管基膜病的抗原3M -l分子量在人类为48000～54000，在小白鼠为30000，这种抗原的表达在人类和小白鼠具有多态性，在人与人之间抗原表达的同种异质性偶可引起肾移植后抗肾小管基膜疾病。
2.药物/半抗原结合物抗原（drug/hapten conjugates as neprhritogenic antigens） 具有特异性反应原性的半抗原小分子物质，必须与大分子载体结合才能获得免疫原性或抗原性，但沉积在肾内的半抗原引起小管间质性炎症无需与肾小管基膜发生化学结合。这在青霉素类、头孢霉素类、苯妥因钠、硫代苹果酸金（aurothiomalate）或氯化汞等引起的小管间质性肾炎中都得到证实。一旦抗体和炎症细胞发现抗原在肾间质内存在，炎症随之产生。
3.交叉抗原或分子相似性抗原（antigens based on molecular mimicry） 不同抗原分子的抗原决定簇可以因为其分子序列与构形发生部分相同或相似，引起交叉免疫反应。抗致肾炎链球菌抗体可以与机体Ⅳ型胶原交叉反应。一些抗大肠埃希杆菌抗体可以与机体 Tamm -Horsfall蛋白交叉反应。病毒感染可以引起间质性肾炎，这可能是由于病毒感染后小管间质细胞携带了新的抗原，或是由于其抗原性发生了改变。抗 DNA 抗体也可以识别细胞外基质成分如基膜板层黏蛋白（laminin）或硫酸类肝素。
4.肾外抗原非特异性沉积 肾外抗原在肾间质内形成免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成，通过这类机制引起小管间质性肾炎的例子最多，如慢性血清病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、IgA肾病、冷球蛋白血症及慢性特发性间质性肾炎等。免疫复合物沉积的部位与其电荷性、抗原及抗体的结构、肾血流情况、Fc受体的存在、清除功能状态、血管系统的感受性（receptivity）及其他一些目前还未知的因素有关。
（二）免疫应答基因
靶抗原自身并不能引发免疫应答反应，它必须先由抗原提呈细胞（主要是巨核细胞和树状细胞）处理，并与Ⅰ型或Ⅱ型主要组织相容复合物抗原（major histocompatibility complex antigen，MHC）一起提呈在细胞的表面。一般说来，辅助 T细胞对产生抗体的B细胞和效应 T细胞具有诱导作用，它可以根据Ⅱ型 MHC决定簇（在人类是白细胞抗原 HLA-D区抗原）识别被提呈的抗原细胞。细胞毒性 T细胞则根据Ⅰ型 MHC（在人类为 HLA-A，HLA-B和 HLA-C抗原）对抗原做出反应。
决定与抗原反应能力的基因位于 MHC区位。这种基因与疾病的易感性有关。机体对抗原的反应性可归纳为下列四种情况：
1.抗原与不同的 MHC分子相联系产生不同的免疫反应性（决定簇选择理论，determinant selection theory）。一些自身抗原与机体特定的 MHC决定簇并不构成有效的免疫刺激，不能刺激 T细胞，产生免疫逃避或免疫耐受。反之，如果自身抗原与特定的 MHC决定簇能构成有效的免疫刺激，则可以产生自身免疫。
2.T细胞具有与自身抗原+MHC决定簇的互补性受体时可以产生自身免疫性疾病（克隆删除理论，clonal deletion theory），如果不具有这种互补性受体则不能产生自身免疫性疾病。
3.抑制性 T细胞对自身抗原的免疫反应过程缺乏必要的干扰与抑制能力，招致自身免疫性间质肾炎。抑制性 T细胞的功能受到 MHC基因的调控，如果这一调节性基因程序选择性缺乏，则可产生间质性肾炎的易感性。
4.T细胞与表达于上皮细胞上缺乏适当辅助刺激物（MHC决定簇）的裸抗原相接触，产生无反应性。
（三）小管间质性肾炎的炎症反应
1.抗体介导的免疫（体液免疫反应） 人类有少部分间质性肾炎由循环免疫复合物沉积引起。免疫荧光检查发现抗体沉积时，这些与肾间质细胞有关的抗体，与肾小管基膜比较接近，或者呈现为免疫复合物。在多种临床情况下，可以发现抗肾小管基膜抗体。70%的抗肾小球基膜疾病患者的肾脏也可以发生抗肾小管基膜抗体线样沉积。少数药物性间质性肾炎也可表现为抗肾小管基膜抗体线样沉积。偶尔在没有抗肾小球基膜抗体的情况下，可以表现为原发性抗肾小管基膜疾病。肾移植时也可表现为抗肾小管基膜抗体阳性。产生抗肾小管基膜抗体是由于有抗原表达的肾脏移植于非表达的机体发生抗基因多态性的结果，但抗肾小管基膜抗体的产生对于一个移植肾的存活期不一定产生显著影响。
免疫复合物可能是原位产生，因为循环免疫复合物更容易在肾小球沉积。事实上在肾小球肾炎之后更易发现间质免疫沉积。最常见的例子是狼疮性肾炎肾间质内自发的免疫沉积。偶尔，冷球蛋白血症、IgA肾病、膜性肾病、干燥综合征也可发生类似的免疫沉积。这时先前存在的蛋白尿对免疫反应物在肾间质沉积可能起到促进作用。虽然过敏反应也是引起间质性肾炎的一个重要组成部分，但是间质性肾炎时 IgE在肾间质内沉积实属罕见。
因为单个核细胞常常在没有抗体沉积时浸润肾间质，所以抗体在间质性肾炎中的病理作用不太明确。将抗体被动转移给天然宿主，只能在少数动物产生间质性肾炎，推测抗体引起间质性肾炎可能还需要细胞免疫应答基因的参与。
因动物种属的不同，抗肾小管基膜抗体（抗3M -1抗体）的作用也不一样。对大鼠和小鼠抗肾小管基膜抗体反应性的研究，为了解免疫应答基因在间质性肾炎发病过程中的作用提供了大量的资料。所有小鼠均为3M -1抗原阳性，所有被试验的种系都可产生抗3M -1抗体，但是只有少数种系如SJL、SWR及BALB/c在免疫后才发生间质性肾炎。这提示和豚鼠一样，要使小鼠发生抗肾小管基膜性间质性肾炎，必需有特殊的免疫应答基因的参与。从敏感性与非敏感性小鼠肾小管提取的抗3M -1抗体具有相同的抗原决定簇结合形式、独特型谱及滴度，具有较宽的种属代表性（class representation）。有时抗3M -1抗体甚至对免疫小鼠具有保护性作用，因为他们可以抑制MHCⅡ的表达。
2.细胞免疫反应 体内（迟发性过敏反应）或在体外（淋巴母细胞转化试验）的证据都表明间质性肾炎的机体对特异性抗原具有过敏性，这提示细胞介导的免疫反应参与了间质性肾炎的发病过程。对人类各种间质性肾炎浸润的单个核细胞进行表型分析发现，大多数（>50%）单个核细胞是 T淋巴细胞。其余的细胞主要是单核细胞，而 B淋巴细胞、浆细胞或自然杀伤细胞只能偶尔见到。大多数患者，浸润细胞中的CD4/CD8比率>1。间质性肾炎的其他表型特征还包括 T细胞和肾小管上皮细胞上Ⅱ型 MHC抗原的表达增强。除此之外，肾小管上皮细胞的粘附分子，如细胞间粘附分子-1的表达也增强。正常的肾脏只有 5% 的上皮细胞有Ⅱ型 MHC抗原的表达。Ⅱ型MHC抗原和细胞间粘附分子的表达增强有利于上皮细胞进行抗原提呈。一些研究结果显示，由非甾体类消炎药引起的急性间质性肾炎，CD4/CD8比率低于由代谢紊乱、肉芽肿性疾病或自身免疫性疾病引起的间质性肾炎。免疫抑制治疗或疾病的病程都可以影响浸润细胞中 T细胞亚群的比例。肾上腺糖皮质激素可以消除肾组织中浸润的 T细胞。
在抗原提呈细胞进行Ⅱ型 MHC抗原和其他协同刺激分子的表达时，CD4辅助性T细胞被激活。这一过程既可以在周围淋巴系统中进行，也可以因组织相关巨噬细胞或其他抗原提呈细胞的作用在肾脏组织内发生。当这一过程在周围淋巴系统被激发，处理过的抗原肽与Ⅱ型 MHC抗原分子一起被抗原提呈细胞提呈，或者在肾组织内被重新提呈，或者与肾脏抗原之间具有交叉反应性。实验研究发现，肾脏实质性细胞（包括近端肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞及系膜细胞）都可能作为抗原提呈细胞。肾实质性抗原提呈细胞对外源性和内源性抗原都具有抗原提呈功能。肾小管上皮细胞提呈的肾小管特异性抗原（抗肾小管基膜抗体的靶抗原）可被靶抗原的特异性抗体所抑制。这一作用可能是由于抗体抑制了Ⅱ型 MHC抗原表达过程的转录步骤。
人类间质性肾炎的组织学改变具有较大的变异性。有的结节性间质肾炎细胞浸润严重，有的则细胞浸润稀少而呈现显著的细小囊性改变。这种变异可能反映了免疫介导组织损害的不同时期，也可能是由于靶抗原的不同所致，也可能反映了散在的被激活的 T细胞群的生物学活性。一些实验性间质性肾炎的组织损伤与皮肤迟发性过敏反应相似。这种损伤多见于实验性抗肾小管抗体性间质性肾炎。被免疫动物的肾脏有单个核细胞（包括 T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞）的局灶性聚集，更为强烈的细胞浸润常伴有结节的形成。由巨噬细胞和 T细胞产生的许多细胞因子和酶具有改变肾实质细胞生物学活性的作用。生物活性物质包括基质降解酶（如胶原酶和弹性蛋白酶）以及细胞因子，如转化生长因子-β（trnsforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子-α以及白介素-1等，它们可导致细胞基质发生病理性过度表达。
肾脏抗原反应性 T细胞克隆（renal antige-reactive T cells clones）的细胞毒活性与肾小管上皮细胞的破坏及肾小管萎缩有很大关系。培养的细胞毒性 T细胞可以合成一种具有丝氨酸酯酶活性（serine esterase activity）的蛋白质以及成孔蛋白（pore-forming proteins），它们能像补体激活过程中产生的膜攻击性补体复合物一样破坏细胞膜。细胞毒性 T细胞还可通过非细胞毒性机制损伤肾实质细胞。它能释放细胞因子，干扰基膜合成，改变肾小管上皮细胞功能及肾间质成纤维细胞的增殖功能。
3.细胞因子与炎症反应的放大 所谓炎症过程的放大是指特异性抗体的沉积、免疫复合物的沉积或 T淋巴细胞的浸润所引起的炎症与损伤过程。这一过程包括补体的激活、T细胞释放多种细胞因子和蛋白酶、吸引和激活多种非特异性免疫效应细胞（如巨噬细胞和嗜酸性细胞）。
免疫荧光检查发现补体时，它总是伴有IgG或者免疫复合物的沉积，有时它的附近则有IgE或嗜酸性细胞。补体也可以在没有抗体存在的情况下被铵盐通过旁路途径激活，这对于非免疫机制引起的肾脏局部损伤尤为重要。补体激活既可能通过释放化学活性物质产生炎症作用，也可以有助于免疫复合物的清除，促进炎症的愈合。肾实质细胞和浸润细胞也可表达一些被称之为“间分泌（intercrine）”的炎症促进分子（proinflammatory molecules），它们具有趋化作用。
T细胞能释放细胞因子，影响肾实质细胞的生物学功能。能够表达白介素-2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的 T淋巴细胞浸润，可以导致肾实质性细胞表达粘附分子和Ⅱ型 MHC分子。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α可以激活巨噬细胞，导致细胞毒性介质（cytotoxicmediators）（包括氧自由基和一氧化氮）的释放。
4.肾纤维化与肾萎缩 肾脏的小管间质成纤维细胞、小管上皮细胞、血管内皮细胞等都可作为炎症介质的靶细胞，他们的激活直接关系到细胞外基质合成量的变化或合成新的细胞外基质成分。有些细胞在受到炎症刺激之后还发生表现型的变化。
成纤维细胞具有向炎症区游动的功能。血小板生长因子和 TGF-β这两种细胞因子和补体C5一样，是一种促进纤维增生强有力的局部趋化因子。此外，纤维连结蛋白、Ⅰ型及Ⅱ型胶原纤维的裂解片断也都有促进细胞游动的作用。成纤维细胞和巨噬细胞分泌的金属蛋白酶（metalloproteinase）可以使成纤维细胞在细胞外基质中游动的能力增强。成纤维细胞自己也可以分泌 TGF-β，这对细胞游动过程具有放大作用。与这些趋化因子相对抗的是白介素-1和肿瘤坏死因子-α，它们对纤维生长有抑制作用。
成纤维细胞实际上是对单个核细胞产生与分泌的多种细胞因子具有高度敏感性的一组异质性细胞。单个核细胞中的淋巴细胞通过向周围的微环境释放细胞因子而营造一种细胞因子环境（cytokine bath），产生炎症促进作用或炎症抑制作用。在炎症初期细胞因子环境的变化可以改变成纤维细胞表现型。例如，肾小管间质成纤维细胞受到 TGF-β、表皮生长因子及白介素-2剌激后产生Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原纤维的能力受抑制的程度就不如皮肤成纤维细胞。IFN-γ和表皮生长因子抑制Ⅰ和Ⅳ型胶原纤维的产生，而 TGF-β则刺激其分泌。患有抗肾小管基膜病豚鼠的 T细胞可以识别3M -1抗原，分泌的细胞因子能刺激肾脏成纤维细胞增殖及胶原纤维的表达。
鼠的肾小管上皮细胞具有合成Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维的能力，并受到多种生长因子的控制，它们的这一功能代表了肾脏众多细胞的共性，除了成纤维细胞以外，肾小管上皮细胞可能是肾脏纤维化的重要参与者。上皮细胞产生的Ⅳ型胶原纤维，是肾小管基膜外侧缘的重要组成成分。随着炎症的持续发展，肾小管基膜的外缘结构逐渐变薄，这可能是由小管上皮细胞的合成功能减弱所致。像IFN-γ这样的细胞因子，可能在肾脏结构的重构过程中，对肾小管基膜变薄起重要调节作用。但是，肾脏内辅助性 T细胞分泌的抗原结合细胞因子，也可特异性抑制肾小管基膜Ⅳ型胶原纤维的转录与分泌。这种免疫介导的Ⅳ型胶原纤维转录与分泌的抑制作用，对肾脏亚微结构的重建起调节作用，与慢性炎症所伴随的肾小管萎缩也有一定的关系。
在成纤维细胞获得了合成的表现型之后，细胞群扩大，向活动性炎症区移动，然后开始产生纤维连接蛋白基质，为肾间质胶原提供构架。在胶原沉积及纤维形成的的早期，Ⅲ型胶原纤维的量显著多于Ⅰ型胶原纤维，然后，随着纤维化过程的进展，Ⅲ型胶原纤维的量相应地减少。胶原及纤维连接蛋白合成的调节因子尚不太明了，TGF-β和白介素-1可以刺激它们的合成，而 IFN-γ则对Ⅰ型胶原纤维的转录具有抑制作用。胶原酶和基质裂解酶（stromelysin）的合成也受到 TGF-β的抑制，而金属蛋白酶抑制物的合成则受到刺激。这正反两方面的作用的结果是肾间质的胶原合成净增加。
二、小管间质性肾炎引起肾小球滤过率下降的机制
肾小球滤过率下降或进行性肾功能不全的发病机制包括：
1.肾小管梗阻 小管间质性疾病时，肾小管及小管周围的炎症与纤维化引起肾组织间隙压力增加，肾小管管腔受压、狭窄，尿流受阻，肾小球滤过率下降。
2.肾血管阻力增加 肾小管周围的毛细血管在炎症性水肿和纤维化部位减少，小管间质相对缺血。另一方面，肾小球毛细血管流出减少，引起肾小球毛细血管内压力增高，由此引起肾小球毛细血管系膜区硬化，肾小球受损。这一机制在小管间质病变比较轻微时作用显著。
3.管球返馈机制 小管间质性疾病引起肾小管损害，管球返馈形态学基础丧失，导致出球小动脉不能感受管球反馈信号，或致密斑信号发放功能受损。除了小管系统及致密斑本身受损可以引起管球返馈机制失灵外，肾间质内的压力增加也可显著影响管球返馈机制。管球反馈机制失常启动了局部肾素-血管紧张素-醛固酮及前列腺素系统。
4.轻度肾小管间质损害时，肾间质萎缩，近端小管和髓襻升支粗段上皮细胞萎缩，钠离子重吸收减少，渗透梯度减弱，肾小球滤过的水分重吸收减少，产生低渗尿和多尿。肾小管内溶质和水分重吸收减少可以通过肾小管功能不全时特有的一种适应性调节机制，引起肾小球毛细血管内压及肾滤过系数下降。髓旁肾单位球旁装置肾素释放减少，血管紧张素减少，因肾小球毛细血管扩张肾小球滤过率下降。
活动性或急性小管间质性炎症与可逆性肾功能不全有关；肾小管萎缩和纤维化则与肾脏功能永久性丧失有关。
[ 本帖最后由 管理员 于 2008-5-12 15:50 编辑 ]
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