系统性硬化症合并肺动脉高压研究进展

        以前系统性硬化症主要的死亡原因是肾危象，但随着血液净化治疗的进步，处理肾危象已经不再是那么高不可攀。目前系统性硬化症最严重的并发症和死亡原因是肺动脉高压，其在系统性硬化症中的发病率高达10％～30％，在局限性系统性硬化症中甚至更高，系统性硬化症合并肺动脉高压患者2年生存率仅为40％～55％.这使得越来越多的学者对系统性硬化症合并肺动脉高压的机制、临床评价、治疗等进行研究，取得了一些有开创意义的成果。 1.分类

        系统性硬化症合并的肺动脉高压从发病机制和临床特点上可分为两类，一类是继发于肺纤维化的肺动脉高压；一类是不合并肺纤维化的孤立性肺动脉高压。孤立性肺动脉高压在发病机制上与原发性肺动脉高压有一定相似之处，原发性肺动脉高压是一种原因不明的恶性肺血管疾病，基本病理特点是肌型肺小动脉丛样病变，血管腔逐渐闭塞，肺动脉压进行性增高。目前认为原发性肺动脉高压发病机制除了与遗传有关外，还与血管内皮细胞功能失调、肺动脉重构、原位血栓形成等有关，而上述发病机制在系统性硬化症合并孤立性肺动脉高压的发展中可能也起作用。对于继发性肺动脉高压，一般在弥漫皮肤型和局限皮肤型系统性硬化症患者中均有存在，而孤立性肺动脉高压主要在局限皮肤型系统性硬化症患者中出现，特别是CREST综合征(包括皮下钙化、雷诺现象、食管运动功能障碍、硬指和毛细血管扩张5种表现)患者。

        2.发病机制

        目前对系统性硬化症合并肺动脉高压发病机制的研究进展包括以下几方面。

        2．1肺血管阻力增加与血管内皮损伤导致的血管收缩、动脉壁重塑、原位血栓形成有关：已知血管内皮细胞除了有屏障作用外，还能释放各种调节血管收缩与舒张的物质如一氧化氮、前列环素、内皮素等；合成、分泌生长调节因子和细胞因子，调节动脉中膜平滑肌细胞的增生和迁移；同时内皮细胞对于血小板功能、凝血机制也有重要影响，因此血管内皮细胞功能障碍对于系统性硬化症合并肺动脉高压的发生发展具有始动和促进作用。研究发现系统性硬化症合并肺动脉高压患者的内皮细胞功能受损后，一氧化氮、前列环素合成减少，内皮素合成增加，从而导致血管收缩；其次内皮细胞功能受损也引发血管重塑、血管内膜增生、中层平滑肌细胞增生。内皮细胞受损与血管重塑在功能和结构两方面导致血管腔变窄、剪切力增加、血流变慢，促使血小板聚集，原位血栓形成。

        2．2 自身免疫反应对肺动脉高压的影响：在合并肺动脉高压的系统性硬化症患者体内可检测到多种自身抗体，其中抗核仁成分的抗U3RNA蛋白复合体抗体普遍存在于弥漫皮肤型系统性硬化症合并肺动脉高压患者；抗内皮抗体(antiendothelialantibodies，aECA)在合并肺动脉高压的人群中也有较高的发生率；另外，对于合并HLA-B35抗原阳性的肺动脉高压患者，抗拓扑异构酶Ⅱ一a抗体经常被检测到。尽管这些自身抗体在合并肺动脉高压患者中的血清水平明显高于无肺动脉高压患者，但其具体的发病机制目前还有待研究。

        2．3 肺纤维化的影响：前面已经提到系统性硬化症患者合并肺动脉高压存在两种类型，其中继发型即为肺纤维化所致。肺纤维化一方面影响气体交换，导致低氧血症；一方面使肺血管床数量明显减少，特别是肺内小动脉的数量减少，这两方面的原因导致肺动脉压力升高。

        2．4其他：由于系统性硬化症合并的孤立性肺动脉高压在病理上与原发性肺动脉高压有相似之处，有人开始怀疑两者在发病机制上存在共性。目前对原发性肺动脉高压患者基因研究发现存在一些信号转导分子编码基因突变，其中研究比较多的就是编码骨成形蛋白受体2型（BMPR2)的基因突变，BMPR2是转移生长因子B(TGF-B)超家族成员之一，TGF分子参与细胞内信号转导过程，突变的BMPR2与骨成形蛋白结合后诱导细胞增生过程，促进血管重塑，参与肺动脉高压的发病机制。最近的研究表明系统性硬化症患者合并肺动脉高压时没有发现编码BMPR2的基因发生突变，因此，系统性硬化症合并孤立性肺动脉高压的发病机制与原发性肺动脉高压可能不完全一样。另外两者在雷诺现象方面的差异也证实了这一点。

        3.系统性硬化症合并肺动脉高压的临床特点和评价肺动脉高压一般的定义是平均肺动脉压持续升高，在休息时超过25 mmHg，在运动时超过30mmHg即可诊断肺动脉高压。系统性硬化症合并肺动脉高压患者在发病初期可能没有任何症状，严重时主要表现为劳力性呼吸困难、心律失常、心绞痛、晕厥等临床症状。系统性硬化症合并肺动脉高压患者的预后相当差，随着肺动脉压力的增加，病人逐渐出现右心功能衰竭。有人曾经统计静息时肺动脉压力如超过30mmHg，病人20个月内的病死率是20％。对于系统性硬化症合并肺动脉高压的患者应该采取多种辅助检查手段，其中包括心电图、肺功能检测、6 min步行实验、二维心脏超声和心脏多普勒血流分析、肺动脉导管检查等。心电图主要用于评价患者右心室肥厚情况及继发性T波变化；肺功能检查能够判定患者肺容积减少程度，通过一氧化碳弥散能力测定还能判定患者肺部小血管的损失情况；6 min步行实验是一项独立的生存预测指标；心脏超声检查在某些方面已经取代肺动脉导管检查，它作为估计肺动脉压力和评价患者心脏结构、功能的一项重要无创检查手段，特别是对于重度肺动脉高压患者有较好的敏感性和特异性。肺动脉导管检查虽然是一种有创检查方式，但它仍然是测定肺动脉压力的金指标，另外肺动脉导管检查对于评价患者用药前后血流动力学改变也有着重要意义。

        4.治疗进展

        目前还没有一种治疗方法能扭转系统性硬化症合并肺动脉高压患者的病程，包括血管扩张剂、免疫抑制剂、肾上腺糖皮质激素等药物的效果都还不能确定，虽然有一些个案报道指出系统性硬化症合并肺动脉高压的患者在经过免疫抑制剂治疗后肺动脉压力能够降低，但目前还没有临床试验支持这种结论，因此有人提出对于使用免疫抑制剂和／或激素治疗的系统性硬化症患者应该密切监测患者肺动脉压力，及时调整治疗方案，同时，对于存在肺纤维化的系统性硬化症患者还是主张早期使用免疫抑制剂或激素治疗。目前系统性硬化症合并肺动脉高压治疗的主要目的是增加患者的运动耐力，改善生活质量，延长生命。治疗策略包括：对肺动脉高压的病情作出准确的评估，严密监测肺动脉压力的进展；基本的支持对症治疗，包括抗凝、利尿、强心、心肺康复治疗，对存在低氧血症的病人给予氧疗；降低肺动脉压力治疗等三个方面，其中降低肺动脉压力治疗的研究进展最为迅速，主要有以下几类。

        4．1  人工合成的前列环素(PGI1)：肺是体内前列腺素合成代谢的主要场所，包括PGI2、前列腺素(PGE1)等，其中PGI2、PGE1均能扩张肺内动静脉，使肺循环阻力下降，但PGI2扩张肺血管的作用大于PGE1，另外前面我们在讨论系统性硬化症合并肺动脉高压发病机制时已经谈到，内皮损伤所致的PGI2合成减少是肺血管收缩的重要原因，所以利用人工合成PGI2治疗系统性硬化症合并肺动脉高压是近年来的一大进展。主要药物包括依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)等。依前列醇是一种人工合成的PGI2类似物，目前主要是静脉应用，它具备扩张肺动脉、抗血小板等作用，在原发性肺动脉高压患者中应用确实能长期改善血流动力学指标，提高病人生存率。在系统性硬化症合并肺动脉高压的患者中应用也取得良好效果，一项12周的实验表明持续静脉滴注依前列醇能改善系统性硬化症合并肺动脉高压患者的运动耐力和血流动力学指标。但由于依前列醇半衰期很短，需要持续静脉滴注，如果突然停用可能会导致病人血流动力学发生急性恶化甚至死亡，另外文献报道长期应用依前列醇会产生耐药性，有的病人还有发生急性肺水肿的危险，这些不利方面限制了依前列醇在系统性硬化症合并肺动脉高压患者中的广泛应用，目前仅适用于严重的肺动脉高压或在肺移植前的过渡性治疗。另外一种人工合成的前列环素类似物伊洛前列素克服了依前列醇需持续静脉滴注的缺点，它采用吸人剂型，能持久稳定地发挥作用，晕厥等不良反应的发生率也大大降低。一项在120例结缔组织病合并肺动脉高压患者的研究中发现，应用吸入型伊洛前列素12周后，6min步行距离和血流动力学参数都有明显改善。

        4．2 内皮素受体阻断剂：前面已经提到内皮素参与了系统性硬化症合并肺动脉高压的发病机制，内皮素(endothelin，ET)由21个氨基酸组成，包括ET-1、ET-2、ET-3三个亚型，其中ET-l主要在内皮细胞中表达，它通过自分泌和／或旁分泌作为局部激素发挥作用，它对肺血管收缩发挥重要作用，血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、缺氧刺激、炎症因子、机械力量等均可以刺激内皮素的分泌，内皮素与内皮素受体结合后，促进钙离子内流，发挥促进血管收缩和平滑肌细胞增生的作用，在系统性硬化症合并肺动脉高压患者的血、肺泡灌洗液中ET-1的含量均明显升高，因此阻断内皮素与其受体结合可能会抑制血管收缩、平滑肌细胞的增生作用，从而降低肺动脉压力。目前惟一被美国食品药品管理局(FDA)批准的ET-l受体阻断剂是波森坦(hosentan)，它在一项系统性硬化症合并重度肺动脉高压随机对照研究中的应用表明，它能明显改善患者的临床症状，降低患者24周内的病情恶化可能性，但对于远期预后还有待进一步研究。另外目前波森坦联合依前列醇治疗肺动脉高压的研究也正在进行当中。

        4．3其他：包括钙通道阻滞剂、吸入型一氧化氮、五羟色胺拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(sildenafil)、自体骨髓移植、外科手术治疗如肺移植、心肺联合移植、房间隔造口术等，其中钙通道阻滞剂对改善肺动脉高压有一定作用，也是最早用于治疗肺动 脉高压的血管扩张药物，但其临床效果尚不理想，有研究报道大剂量的钙通道阻滞剂并没有带来预想之中降低肺动脉压力的作用，同时，长期应用大剂量钙通道阻滞剂有可能带来诸多严重的副作用，包括水钠潴留、外周水肿、左室功能下降、低血压、晕厥等，所以有人主张钙通道阻滞剂仅仅适用于系统性硬化症合并严重肺动脉高压患者的短期治疗。其他治疗手段还有待进一步研究，目前尚无大规模临床试验报道。

        5.小 结

        系统性硬化症合并肺动脉高压的研究日新月异，主要进展包括以下4个方面：①对系统性硬化症合并肺动脉高压发病机制的认识，认为内皮细胞功能受损、血管重塑、自身免疫机制等在肺动脉高压发病机制中有重要作用；②肺血管扩张治疗在系统性硬化症合并肺动脉高压中发展迅速，但目前要想找到一种非常理想的治疗方法能够扭转肺动脉高压的发展过程，困难还很大；(3)虽然系统性硬化症合并肺动脉高压与原发性肺动脉高压有很多相似之处，但我们不能完全按照原发性肺动脉高压的治疗原则来处理系统性硬化症合并肺动脉高压的患者，对自身免疫反应的治疗值得高度重视，特别是继发于肺纤维化的肺动脉高压尤其应该强调免疫治疗的重要性；④根据目前已有的检查手段如临床表现、6min步行试验、纽约心功能分级、心电图、肺功能检查、胸部x线片、胸部CT、心脏超声、肺动脉导管等对系统性硬化症合并肺动脉高压患者进行科学的分级，将使治疗更加有针对性，对扭转病程发展可能会有帮助。

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