袁风红 综述 邹耀红 审校
无锡市人民医院 风湿免疫科
韦格纳肉芽肿 (wegener’s granulomatosis)属于抗中粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性全身性坏死性肉芽肿性血管炎，以毛细血管、微小动静脉受累为主。任何年龄均可发病，常侵犯肺和肾脏。未经治疗的 WG最初被认为是一种致死性疾病。目前WG的标准治疗为正规应用包括环磷酰胺在内的免疫抑制剂与类固醇激素，疗程最少18个月，可使 90%以上病患得到缓解,生存期平均提高5个月，死亡率降至 20%，对尚未累及肾脏者效果更好。但如何使难治性韦格纳肉芽肿缓解以及在缓解后如何减少其复发，仍然是韦格纳肉芽肿治疗的难点。近年来一些学者应用生物制剂如肿瘤坏死因子拮抗剂、单克隆抗T细胞抗体治疗韦格纳肉芽肿取得一定的临床疗效，现综述如下。
1 抗 CD52 单克隆抗体
alemtuzumab (CAM2PATH - 1H)嵌合型单克隆抗体是用于治疗韦格纳肉芽肿的第一个单克隆抗体，该抗体可结合 CD52，该抗原表达于正常或恶性淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞表面。Lockwood[1]等进行了一系列研究,观察该药物对难治性系统性血管炎的疗效，研究发现该药能够诱导韦格纳肉芽肿患者缓解,但长期淋巴细胞减少导致的各种严重感染 (包括卡氏肺囊虫、巨细胞病毒肺炎、真菌感染和结核感染)，还容易出现发热、恶心、呕吐、皮疹、血压降低等输注相关的副作用以及狼疮样免疫反应，其毒副作用似乎超出其治疗的益处。因此，目前很少使用该药。
2 肿瘤坏死因子 (TNF)-α拮抗剂
2.1 韦格纳肉芽肿与TNF-α
肿瘤坏死因子-α在多种免疫疾病（如强直性脊柱炎、类风湿关节炎）的炎症过程中起着重要作用。那么，TNF-α是否在WG发病中发挥作用引起了国外学者的重视。已有研究表明，WG患者外周血单个核细胞TNF-αmRNA表达被上调。血管炎病变局部和外周血循环中TNF-α及其受体的表达于疾病活动时增加，而在病情缓解时则恢复正常[2]。此外，WG患者单核细胞分泌interleukin (IL)-12增多，其能诱导生成 interferon 和TNF-α,而促使炎症反应更倾向于Th1型细胞因子,促进Th1细胞的形成和分化[3]。
Komocsi A等的研究也发现，WG患者的肉芽肿病变是由CD4+T细胞、单核细胞、中性粒细胞围绕坏死区域而形成，其中CD4+ T细胞可排泌大量包括TNF-α在内的Th1型细胞因子,这与血管损伤部位细胞因子的表达有相似之处[4]。WG患者的肾活检也表明，在肾血管周围和小球周围区域，TNF-α和IL-1mRNA的表达增加。
进一步研究TNF-α在WG中的作用表明，TNF-α和IL-8在体内外能诱导正常胞浆内抗原成分蛋白酶3（PR3）向细胞膜易位,使细胞表面PR3表达增加，从而有助于PR3与ANCA结合。一旦发生结合，抗原抗体复合物将介导中性粒细胞脱颗粒和氧化反应产物的生成。
由此可见，肿瘤坏死因子在ANCA相关的血管炎发病中起着关键作用，在韦格纳肉芽肿形成肉芽肿和诱导血管炎过程中发挥重要作用，最终导致内皮和血管损害。鉴于上述研究结果，国外学者应用TNF-α拮抗剂来治疗韦格纳肉芽肿患者，尤其是难治性患者。
2.2 英夫利昔单抗(infliximab )
英夫利昔单抗是针对 TNF 的人鼠嵌合的单克隆抗体，商品名 Remicade ,治疗剂量是 3～10mg/ kg , 每 2～4 周静脉输入1次，在对类风湿性关节炎多项研究中证实有效，现在也试用于韦格纳肉芽肿病人。
根据2个非对照性临床研究 [5,6]，应用 infliximab 治疗6例WG患者，其中5 例缓解，C反应蛋白恢复正常,BVAS评分下降，随访 6～24 月，病人仍持续缓解，仅1例病人因可疑感染而中途退出，提示infliximab 是一种有效并且针对韦格纳肉芽肿更加特异的治疗，可明显降韦格纳肉芽肿病人疾病活动性。但上述2个研究在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）变化的结果不同，Lamprecht研究显示治疗后ANCA转阴，而Booth研究发现ANCA没有变化。
上述几个研究显示了infliximab治疗WG的有效性,但伴随治疗出现的不良反应也是值得关注的问题。一个由16个活动性血管炎和16例病情持续（包括WG和MPA）患者参加的多中心前瞻性非对照研究表明，治疗14周时，infliximab可使88%的患者缓解，BVAS评分、CRP下降，缓解时间缩短6.4周，激素减量更快，与标准治疗方案组比较，激素总量可减少约40%，但在在平均27周时，5例复发，有2例死亡及7例严重感染[7]。此外，Gause等 [8]的研究也显示了infliximab不良反应，10例ANCA-PR3/C-ANCA阳性的WG患者，应用infliximab，并联合CTX2mg/kg/d及泼尼松治疗，泼尼松开始0.5mg/kg/d,12周后减少至<6mg/d， infliximab应用2次后炎症指标下降，BVAS改善。但1例发生脓毒血症，1例发生严重卡氏肺囊虫肺炎和严重淋巴细胞减少，最终死亡。因严重副作用infliximab治疗被停止。由此可见，尽管infliximab治疗WG有效，但需警惕治疗相关副作用，治疗期间应减量或停用免疫抑制剂。
2.3依那西普 (etanercept)
依那西普 (etanercept) 是重组可溶性TNF受体融合蛋白，商品名 Enbrel 。其作用机制是竞争性和血中 TNF-α结合，而阻断TNF-α和细胞表面上 TNF 结合，从而降低TNF活性，使用剂量是25mg皮下注射，每周两次。
Stone等[9]于2001年首先报导etanercept治疗WG的研究。20例WG患者，25mg每周2次，疗程6月，结果表明，80%缓解，BVAS评分由治疗前3.6降至6月时0.6，25%的患者有轻微副作用。
一项观察依那西普联合标准治疗的研究表明，25例韦格纳肉芽肿病人，观察6月，病人疾病活动性明显下降，只有注射部位轻微局部反应，联合治疗没有增加毒性反应[10]。
但是，近来8个研究中心，进行了一个随机、有安慰剂对照临床试验[11，12，13] ,评价 180 例韦格纳肉芽肿病人 (依那西普试验组89例、对照组92例) 应用依那西普维持韦格纳肉芽肿缓解作用，该实验在依那西普或安慰剂的基础上联合标准治疗 (糖皮质激素+ 环磷酰胺或氨甲喋呤)，在平均随访27月后，在能够进行评价的174例病人中有126例获得持续缓解，但是只有86例在试验结束时完全缓解，试验组和对照组的持续缓解率、低水平活动持续时间以及获得这些指标所需要时间没有差别。两组病人在每100人年随访期间的疾病复发的相对危险无显著性差异。两组患者均有大于50%的患者发生至少一次严重不良反应，并且在依那西普试验组中肿瘤发生率增加。提示依那西普并韦格纳肉芽肿病人诱导缓解及维持缓解并无明显疗效，并且有较高治疗相关并发症发生率。
上述研究似乎支持infliximab治疗WG较etanercept更有效，这可能与二者的某些作用机制不同有关。infliximab在体外下调T细胞反应（TNF-a INF-y）,而etanercept却上升这一反应，可能解释为何infliximab治疗有效[14,15]。但是 ,如果体内 TNF 水平过低，则可发生恶性肿瘤和严重感染，infliximab 还可能产生抗嵌合体抗体，引发自身免疫性疾病如狼疮样综合征以及胆汁淤积性肝炎。因此，TNF-α拮抗剂治疗还需要大规模的临床试验。
3. CD20 单克隆抗体 Rituximab
Rituximab (美罗华) 是一种嵌合鼠/ 人的抗 CD20单克隆抗体 ,该抗体与 B 淋巴细胞的 CD20抗原特异性结合,引起B细胞溶解的免疫反应 ,导致疾病缓解。由于干细胞和髓细胞表面无CD20 抗原存在，故使用 Rituximab 不会出现明显骨髓抑制。Rituximab 主要用于 B 细胞非何杰金淋巴瘤 , 近年来已经开始应用于自身免疫性疾病包括韦格纳肉芽肿和类风湿性关节炎等的治疗,Rituximab 在韦格纳肉芽肿中疗效报导不多,目前尚无随机对照研究。
Specks U 等[16]首先将Rituximab 应用于 1 例难治性韦格纳肉芽肿病人，伴随体内 ANCA 和 B 淋巴细胞消失，病人临床症状完全缓解。
随后Keogh KA 等[17]采用 Rituximab 治疗 11 例CTX治疗无效的韦格纳肉芽肿病人取得良好效果 , Rituximab治疗时停用免疫抑制剂，但继续应用大剂量的甲泼尼龙一些患者甚至甲泼尼龙冲击治疗，所有 ANCA水平下降，7例患者仍阳性，6月后糖皮质激素减量,3-6月95%的患者缓解。 Henes JC等[18]观察了利妥昔单抗联合来氟米特治疗WG的疗效, 6例CTX治疗无效WG患者，随访12-21月，ANCA-PR3水平下降，1月后平均BAVS由5下降至0，在18个月1例患者复发，加用Rituximab后依然有效，并认为来氟米特可能有助于Rituximab的治疗效果，延长患者缓解期。
上述研究均发现有ANCA下降，但也有研究表明B细胞去除与ANCA变化无关。在一个前瞻性研究中[19]，患者仅先予Rituximab治疗，仅管在缓解期间ANCA水平上升，但所有患者均缓解，在一年的随访中仅1例复发。该研究认为B细胞去除，ANCA水平升高，可能与长期生存的浆细胞断续生成有关，可能Rituximab的作用机制是通过免疫抑制(B细胞依赖的T细胞功能，而不是抑制ANCA生成。此外，Aries PM等[20]的研究除发现ANCA滴度无变化外，并对其疗效产生疑问，该研究中所有患者都有肉芽肿表现，经糖皮质激素、CTX及抗TNF-a治疗3月无效，Rituximab每4周应用并联合标准治疗或甲氨喋呤治疗，结果发现，8例患者2例病情得到缓解，1例好转，3例病情无变化，2例患者病情进展。尽管所有患者外周血B淋巴细胞降至0，但除1例患者外，其余患者ANCA滴度均无明显变化，说明B细胞去除与ANCA滴度无关。
4 展望
尽管生物治疗韦格纳肉芽肿治疗取得了巨大的进步，但是部分病人仍然难于诱导缓解，生物制剂的发展，给韦格纳肉芽肿的治疗带来新的思路和方法，并取得了一定临床疗效，但其临床疗效以及与ANCA的相关性仍需要大规模临床试验进一步验证。此外，大剂量化疗+外周血干细胞移植对于常规免疫治疗无效的难治性可能有效，有待进一步多个中心的研究结果。
