27-2-第二节 慢性肾功能衰竭的发病机制

慢性肾功能损害常呈进行性恶化，其最后的结局是肾功能全部丧失。由于慢性肾功能衰竭是多种疾病所引起，其早、中期的病理改变和病损程度取决于原发病。但中后期发展至终末期在机制上则以非免疫机制为主，结局是纤维化和硬化为主。

      任何组织都由实质细胞及其周围的基质组成，当基质持续异常增多，常呈纤维化。它是组织损伤后的一种病理性愈合过程。它主要分为三个连续并且重叠的阶段：诱导阶段、基质沉积阶段和基质降解阶段。在此过程中，由于某种原因（如持续或反复的组织损伤等）使基质沉积阶段持续存在而不进入基质降解阶段，则纤维化过程持续存在甚至进行性发展，最终导致器官正常结构和功能丧失。

      肾间质纤维化是各种肾脏疾病发生ESRD共同途径。肾纤维化表现为不适当的结缔组织在肾脏积聚，包括间质胶原（Ⅰ型，Ⅲ型和Ⅳ型），纤黏连蛋白和一些糖蛋白，导致正常肾结构改变。随着对纤维化的细胞及生化机制的不断了解，许多学者认为新的治疗措施应针对阻止肾纤维化发生与发展。但研究尚在起始阶段，对于指导临床治疗尚有待时日。

      CRF是一个进行性恶化的过程，其理论机制与临床的关系密切，此处将其主要者作介绍。

一、肾小球进行性损害的机制

      如上所述，慢性肾功能衰竭病人病程进展有其规律性，是一个进行性恶化的过程，如按上述分期，以往认为，当病人肾功能血清肌酐达442μmol/L（5mg/dl）水平后，发展为终末期尿毒症的平均时间为10.8个月左右。

      促进肾功能衰竭进行性恶化的因素是多方面的，主要有：肾脏血液动力学的改变、高血压、大量蛋白尿、高脂血症、激素、自由基、氨的生成、前列腺素、凝血机制、生长因子（PDGF、TGF）、蛋白摄入、磷的摄入及热量的摄入等。

      关于进行性恶化的机制，曾有几种主要学说，但近年来由于对上述因素有更多的认识，已不限于这些学说。由于这些认识对于CRF防治很重要，现予以重点介绍。

      （一）肾小球过度滤过学说（肾脏血液动力学的改变）

      Brenner等认为造成CRF病程进展的重要原因之一是由于残余肾单位肾小球的过度滤过，最终导致肾小球相继硬化。肾实质减少时，如部分肾切除后，残余肾单位的单个肾小球滤过率（SNGFR）增加，肾小球输入和输出小动脉的阻力减低，因而增加单个肾小球的血流率。同时，输入小动脉阻力减少之程度大于输出小动脉，促使肾小球跨毛细血管的水压梯度增加。这些都构成残余肾单位SNGFR升高，升高程度和肾单位减少程度相关，如一侧肾切除，平均升高40% ～50%，而切除80%肾实质后，则残余肾 SNGFR的升高会比正常大两倍。

               根据实验              SNGFR= Kt·PUF

             式中：Kt为超滤系数；PUF为平均净超滤压。

      Kt·PUF数值大小，决定SNGFR的大小。由于 Kt即使在肾单位大量减少时，残余肾单位肾小球的 Kt变化不大，因此，PUF在增加 SNGFR中，其值的大小起决定性作用。PUF大小又取决于以下三方面因素：毛细血管静水压差（ΔP）；血浆蛋白浓度（CA）；肾小球血浆流量（QA）。

      CA比较恒定，当肾单位丧失，残余肾单位“代偿”，ΔP 和QA都相应增大，因而 SNGFR增加。这种过度滤过又引起残余肾单位或肾小球损害。使肾单位进一步减少，导致残余肾小球滤过进一步增加，出现新的硬化，形成恶性循环。

      但并非所有类型肾损伤后的肾小球毛细血管内压（Pgc）都升高。肾脏次全部切除、实验性糖尿病、嘌呤霉素引起的肾病等可以引起Pgc的升高；免疫复合物性肾炎、老龄化肾功能减退、阿霉素引起的肾病，则不出现Pgc的升高。因此，肾小球过度滤过，不能完全说明临床肾功能进行性恶化机制。

      （二）矫枉失衡学说

      CRF时，某些引起毒性作用的体液因子，在体内浓度逐渐增高，并非完全由于肾脏清除减少所致，而是机体一种平衡适应，但在适应过程中，又出现新的不平衡，如此周而复始，引起机体进行性损害。

      如以甲状旁腺激素（PTH）为例，CRF时肾小球滤过率（GFR）下降，尿磷排泄减少，出现高磷血症，刺激甲状旁腺分泌 PTH，后者作用于肾小管，增加尿磷排出，促使血磷降低，以冀恢复正常，但由于肾功能丧失较多，PTH 在细胞外液水平不断升高，仍难以纠正高磷血症，同时引起血清钙磷乘积升高，细胞内钙增加，造成钙磷在全身多系统广泛沉积，其中也包括肾脏本身。当 GFR进一步下降，再出现高磷血症，如此循环结果，使血浆 PTH 水平不断增高，肾单位进一步破坏。

      CRF时，血清和尿内利钠激素水平都升高，说明肾清除率降低不是其升高原因，可能体内生成增多是主要因素。由于 GFR下降，钠排泄有减少倾向，残余肾单位代偿性肥大，尿素蓄积引起之渗透性利尿已不能调节钠平衡，此时利钠激素分泌增加，近曲小管钠重吸收减少，使钠排泄分数增高。但利钠激素对 Na+-K+-ATP酶有抑制作用，故其升高又可使许多组织细胞对钠和其他一些物质的主动转运发生障碍，形成一些新的损害。PTH、利钠激素本身都不是“毒性”物质，但在上述情况下，其在体内水平不断升高，形成一种新的“毒素”。

      矫枉失衡学说着重说明了形成慢性肾功能衰竭时，机体不平衡，产生某些过多物质，出现尿毒症症状，治疗这些不平衡，可减少尿毒症症状发生，如部分切除甲状旁腺，或设法控制继发性甲旁亢，对缓解尿毒症症状有重要意义。

      （三）高血压与慢性肾功能衰竭的关系

      原发性高血压动物（鼠），当入球动脉调节功能正常时，即使周身血压升高，由于肾小球入球动脉发生收缩，阻止压力传递至肾小球内毛细血管，肾小球内不出现高灌注，不导致肾小球硬化。原发性高血压动物，部分或次全部肾切除后，则剩余肾小球增大，肾小球毛细血管入球阻力降低，周身高血压可以传递至肾小球毛细血管，Pgc升高，引起肾小球硬化。根据 Laplace定律，球体内张力（T）大小由球内压力（P）和直径（R）的乘积所决定，即 T=P×R，因此，肾小球毛细血管壁所受到的张力和肾小球体积大小相关，当肾小球增大，毛细血管襻扩张，则肾小球毛细血管对高血压引起损伤的感受性也增加。动物实验表明：老龄原发性高血压鼠、高血压鼠部分肾切除，以及其他原因引起的肾小球代偿性增大者，都易出现进行性肾功能减退。

      （四）肾小球基底膜（GBM）通透性改变与大量蛋白尿

      一方面，当GBM 对滤过物质的选择性屏障作用消失，即导致系膜细胞过度负荷，系膜基质增生；肾小球上皮细胞受损，上皮细胞空泡形成，足突融合，白蛋白沉积，后者可引起上皮细胞肝素样因子的释放受到抑制，失去对系膜细胞增殖的抑制作用，最后出现肾小球硬化；另一方面，当 GBM通透性改变后，大量的大、中分子蛋白进入肾小管，部分被近端小管回吸收，大部分进入远端小管，形成管型，发生梗阻，小管内压力增高，导致小管基底膜破裂，小管内的黏蛋白（Tamm -Horsfall蛋白）进入肾脏间质，启动间质炎症反应，出现细胞增殖，促使肾单位功能受损和肾小球硬化。持续性大量蛋白尿，预后差，因此，蛋白尿不仅是一种症状，而且也是加重肾脏损害的重要因素。

      （五）脂质代谢异常和肾小球硬化

      肾小球硬化，其生化和组织学的变化和动脉粥样硬化的血管损害相似，包括：单核细胞进入粥样硬化的动脉也进入硬化的肾小球血管；空泡细胞、胆固醇、胆固醇酯在细胞内的积聚都见于上述两种疾病；平滑肌细胞增殖，见于动脉硬化，系膜细胞增殖见于肾小球硬化，而系膜细胞有很多与血管平滑肌细胞相同特点，当脂蛋白沉积于系膜细胞中，便发生与血管平滑肌细胞相似反应，即系膜细胞增殖和基质产生过度，成为局灶性节段硬化（FSGS）前奏。

      在人类，一些脂质代谢中关键的酶缺乏，如先天性 LCAT缺乏，常有FSGS肥胖病人，肾组织活检，也可见FSGS。但目前还不能明确脂质代谢在肾脏损害时，其不正常是原发性还是继发性。

二、形成尿毒症的重要机制

      有以下主要看法：

      （一）“毒素”学说

      目前已知尿毒症患者体内有200多种物质浓度升高，可能具有毒性作用者，约20余种。这些物质都具有以下特点，即：

      （1）该物质能进行化学鉴定及定量测定。

      （2）体内浓度含量比正常高。

      （3）高浓度与特异性的尿毒症症状有关。

      （4）实验证实该物质与尿毒症患者体液内浓度相似时，出现类似毒性作用。

      尿毒症毒性物质，一般分为小分子（分子量<500），中分子（分子量500～5000）和大分子（分子量>5000）三类。近年有的作者将其分为四类（RingoirS.kidneyInt，vol52，suppl62，1997，pps-2-s-4）即：①正统的尿毒症毒性物质，包括尿素、肌酐、胍类；②中分子物质，包括甲状旁腺激素、β2-微球蛋白；③新发现的尿毒症毒性物质、马尿酸、硫酸吲哚酚盐（indoxylsulfate）、p-cresol；④一般毒性物质，如水、钠、钾、代谢性酸中毒、脂质。

      1.小分子毒性物质 其中最引起注意的有尿素、胍类。

      （1）尿素 尿毒症时，体液内含量最大的一种代谢产物。其血清浓度相当高时，可引起头痛、乏力、恶心、呕吐、嗜睡、出血倾向等。尿素的毒性与其存在时间长短有关，其代谢产物氰酸盐可使蛋白质发生氨基甲酰化（carbamylation），与尿毒症状有重要关系。

      （2）胍类 胍类是某些氨基酸及肌酐的代谢产物，给动物注入多量甲基胍，可出现一系列和尿毒症相似症状。甲基胍带正电荷，容易和细胞内带负电荷的磷脂结合，在细胞内蓄积，形成细胞毒。甲基胍的生成水平和肌酐平行。当尿量少于400ml/d时，血浆甲基胍和尿里甲基胍都上升。胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱，正常人每日尿中排出10mg左右，尿毒症时可增加5倍。胍基琥珀酸的作用有：

      1）抑制血小板的粘着性和聚集性，对血小板因子Ⅱ有抑制作用。

      2）促进自家溶血。

      3）抑制淋巴细胞功能。

      4）引起脑组织酶活性障碍。

      （3）胺类 包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。高浓度脂肪族胺（1-甲胺、2-甲胺、3-甲胺等）可引起肌阵挛、扑翼样震颤及溶血作用，还可抑制某些酶的活性。芳香族胺（苯丙胺、酪胺）对脑组织氯化过程、琥珀酸氧化及多巴羟化酶活性等均有抑制作用。多胺（polyamines）包括精胺、精脒、腐胺和尸胺。高浓度多胺可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，并能促进红细胞溶解，抑制促红细胞生成素的生成，抑制 Na+-K+-ATP酶和 Mg2+-ATP酶活性，还能增加微循环的通透性，促进尿毒症肺、急性肺水肿、腹水及脑水肿的产生。p-cresol为一种尿毒症的毒性物质，可以影响细胞的铝沉积。（AbreoK，etal.JAm SocNepohrol，1997Jun，8：6，935-42）

      2.中分子物质 应用层析等技术证实，尿毒症病人血浆里可以发现8～9个清晰的高峰，严重患者，7号高峰特别明显。腹膜对尿素的清除率低于血液透析的人工膜约4～6倍，但腹膜对中分子物质清除率高于人工膜。虽然腹透病人 BUN 的下降速度较慢，但解除神经系统症状的效果比血透优异，此支持中分子物质致毒性看法。中分子毒性物质可能包括：①高浓度正常代谢产物；②结构正常，浓度增高的激素；③细胞代谢紊乱所产生的多肽；④细胞或细菌裂解产物。

      高浓度中分子物质可以引起周围神经病变、尿毒症脑病、红细胞生成抑制、胰岛素活性抑制、脂蛋白脂酶活性抑制、抗体生成抑制、血小板功能损害、细胞免疫功能低下、性功能障碍及外分泌腺萎缩等。

      甲状腺激素（PTH）的作用：CRF病人常有继发性甲状旁腺增生和血中甲状旁腺激素水平升高。其形成原因可能由于血磷升高；骨对 PTH 的钙化作用的抵抗；维生素D代谢的改变。

      PTH水平升高可能引起多器官损害，PTH 可以引起细胞内钙浓度上升，细胞内外钙的比值改变，影响细胞通透性，促使软组织钙化，增加蛋白质代谢产物在血液中积聚。PTH 的“毒素”作用表现有以下几个方面：

      （1）脑电图因血PTH 升高而改变。运动神经传导速度延缓。脑内 Ca2+含量增加。

      （2）PTH 水平升高，形成贫血重要原因之一，其主要途径由于 PTH 能抑制红细胞生成，能减少红细胞存活期、能引起骨钙游离和骨髓纤维化。

      （3）心脏是PTH 重要靶器官之一，PTH 可以影响心脏功能和心肌细胞代谢