急性肾小管坏死（ATN）是经典的ARF，急性缺血及急性肾毒性损伤所致的急性肾小管坏死约占整个ARF综合征中的90%。因此本节仅论述急性肾小管坏死的发病机制，其他的 ARF发病机制将在有关各章节内讨论。
早在1931年 Volhard首先描述汞中毒所致的ATN。在第二次世界大战期间，Bywater和Brall（1941）报告挤压伤病人迅速发生少尿或无尿和急性尿毒症，定名为挤压综合征（crush syndrome）。Lucke（1946）发现其病变主要在远端肾小管，称之为下肾单位肾病（lower nephron nephrosis）。Bull等（1950）认为其病变不一定局限于远端肾小管，整个肾小管都可见到坏死同时伴有肾小管基膜断裂，为急性肾缺血性ATN的特点，称为肾小管破碎（tubulorrhexis），病变呈灶性分布在肾小管各段。急性肾毒性ATN虽有肾小管上皮细胞坏死，但基膜完整，病变以近端肾小管为主。近30年来，越来越多的资料证明，急性缺血型或急性肾毒型 ATN 在临床病理学上证实存在急性肾小管上皮细胞坏死者仅占10% ～20%，但都能同时见到肾间质病变，故有人认为称之为急性肾小管间质性肾炎（acute tubulointerstitial nephritis）较合适。根据多数的实验动物模型和临床研究，不论是什么原因引起的ATN，在发病初期都存在肾血流量急剧减少及肾小球滤过极度降低，此时并未发现有肾小管上皮细胞明显坏死。所以Oken在1971年的命名会议上倡议重新使用Hackradt（1917）所提出的血管运动性肾病（vasomotor nephropathy）这个名称。
急性肾缺血和急性肾中毒是ATN的主要发病因素已被公认。ATN的少尿机制有两个不同的学说。一个是Oken提出的血管运动性肾病学说，认为在肾缺血或肾中毒情况下，肾血流量减少都存在肾小球滤过压降低，导致肾小球滤过减少或停止。另一个是 Thurau和Boylan（1976）提出的小管小球反馈机制（tubuloglomerular feedback mechanism），认为肾小管上皮细胞损害通过小管小球反馈，使肾小球滤过减少或停止，以免过多的水和电解质丢失。
现将ATN发病机制的各种学说分述于下：
（一）急性肾小管损害学说
ATN的病理改变以肾小管损害及肾间质水肿为特点，在光镜下肾小球及肾血管相对正常。因此，早年学者都认为肾小管损害是ATN的原始病变，并以此来解释临床现象，认为少尿的机制是：①正常的肾小球滤液经受损的肾小管上皮细胞返漏至间质，即所谓返漏学说（back leak theory）；②肾小管损害，管腔内的脱落细胞及其碎片、蛋白质和色素铸成管型，使管腔阻塞，即所谓肾小管阻塞学说（tubular obstruction thecory）；③肾间质水肿有足够压力使肾小管塌陷。这些病理改变是客观存在的，但不是ATN发病的始动因素，在ATN持续期可起一定的作用。
（二）肾内血液动力学因素（renal hemodynamic factors）
早在1943年Foy等就认识到，黑尿热、败血症、大出血及休克等所致的急性尿毒症，具有一个共同的血液动力学基础。Hollenberg等发现肾毒型 ATN 的肾血液动力学改变及血管造影异常与休克和溶血所致的ATN相似。因此，他们提出不同病因所致的 ATN 有一个共同途径，导致肾血流量和肾小球滤过急剧降低。
1.肾血流量和肾小球滤过率急剧减少 正常肾血流量每分钟约1000～1250ml，占心排血量的20% ～25%，为机体血液灌注最多的组织〔4.2ml/（g·min）〕。当休克或严重血容量不足时，由于神经及体液因素的调节，全身血液重新分配，肾血流量可减少至正常的30% ～50%。肾血流量急剧减少，主要在皮质及外髓质部分，因此肾小球血液灌注显著降低。在挤压综合征或出血性低血压的动物实验中，肾动脉造影证明肾内循环时间延长，弓形动脉及小叶间动脉变细，皮质不显影。急性肾缺血性ATN的早期，即使迅速补充血容量，使肾血流得到恢复，肾小球滤过也不见增多。因此，许多学者认为在ATN早期必定存在某些因素，使肾小球滤过率不能恢复。
2.肾小球前血管收缩 Hollenberg等及Oken根据他们自己多年研究的资料及前人的实验研究，认为任何原因引起的ATN都存在肾血流减少及肾小球前血管强烈收缩。
（1）肾素、血管紧张素系统 早在1945年 Goormaghtigh就指出，肾小球动脉壁的张力是受肾小球旁器所控制的。后来，许多学者都证实肾内肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活，导致入球小动脉强烈收缩，肾血流量和肾小球滤过率显著降低是 ATN 发病机制中的一个重要环节。
1976年 Thurau和Boylan创立肾小管小球反馈机制学说，认为当 ATN 时，由于近端肾小管及髓襻对钠离子的主动转运障碍，高钠浓度的小管液到达远曲小管，刺激致密斑，导致肾素释放及血管紧张素活化，引起入球小动脉强烈收缩及肾小球滤过急剧下降。慢性氯化钠负荷使肾内肾素排空，可防止或减轻甘油或氯化汞诱发ATN（图26.2.1）。
小管小球反馈机制的调节作用已得到公认。Beaumont等实验证明碳酸氢钠无此作用，而氯化钾能激活RAS，故认为高氯小管液是刺激致密斑的重要因子。Frederick等（1980）在硝酸双氧铀诱发ATN实验中，证明肾内血管紧张素显著增高，只有在钠排空或血容量不足的条件下，血管紧张素Ⅱ才能使肾小球滤过率降低。认为肾内血管紧张素Ⅱ不是 ATN时肾小球滤过率降低的主要因素。在甘油诱发ATN实验中，肾内RAS活性不增高，说明这两种实验模型的发病机制是不同的。Bell等（1980）在狗和鼠的实验中，证明增加远端肾小管流率导致反馈性单个肾单位的肾小球滤过率及滞止压（stop flow pressure）降低。他们证明灌注低浓度电解质液、人工小管液、等渗甘露醇、甘露醇低电解质液及尿素低电解质液，结果都使单个肾单位的肾小球滤过率和肾小管内滞止压降低。此后，Blantz等（1985）在硝酸双氧铀模型中，事先灌注血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利，capto-pril），并扩充血浆容量，使用硝酸双氧铀之后虽发生肾小管损害，但可防止 ARF产生，支持这种肾小球改变可由肾内血管紧张素Ⅱ或小管小球反馈机制形成的假设。
（2）肾前列腺素系统 肾髓质能合成 PGD、PGE及 PGF，肾皮质能合成前列环素（prostacy-cline，PGI2）和血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）。在 20世纪 80年代，对此系统做了大量研究，PGI2与 TXA2是一对作用相反的前列腺素。PGI能扩张血管，使肾血流量及肾小球滤过率增加，且有抗血小板聚集和利钠、利尿作用，TXA2的作用与此相反。许多学者证明肾小管广泛阻塞或内毒素性休克诱发的ATN，肾内TXA2活性显著增强，但扩张血管的PGI2及PGE2亦增多，不过不能抵消收缩血管的活性物质的作用。动物实验及临床证明，早期使用 PGI2对ARF有保护作用。
（3）血管内皮源性收缩因子（EDCF）和舒张因子（EDRF） 前者中以内皮素（endothelin）活性最强，具有强大的缩血管作用（使肾内血管收缩较 ATⅡ强5～10倍），肾血流量减少，肾小球滤过率降低，并促使肾素及儿茶酚胺分泌增多。与此同时 EDRF释放减少，因此认为此两组作用相反的物质平衡失调，与ATN的发生和病变进展有密切关系。急性肾缺血所致的 ATN，由于血管内皮细胞损伤，导致EDCF与EDRF失衡是容易解释的。许多学者发现在急性肾毒性 ATN 时多数存在肾血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率降低，被认为与 EDCF大量释放及 EDRF受到抑制密切相关。此外，肾小球细胞能合成血小板活化因子（PAF），具有强烈缩血管作用，并认为内皮素部分作用是由PAF介导的。
总而言之，不论急性肾缺血或急性肾毒性损害导致的 ATN，在疾病的早期都存在肾血流量减少，肾小球滤过率降低，除与上述因素有密切关系之外，如交感神经、儿茶酚胺、血管加压素、心钠素以及激肽系统等对急性肾缺血后的肾血液动力学改变都有一定的影响。换言之，是这些因素综合作用的结果。
（三）急性肾缺血血流再灌注性肾损害
许多动物实验证明，急性肾缺血引起肾组织缺血性损伤，当肾血流恢复再灌注后肾组织的损伤持续加重，此现象称之为再灌注损害或再灌注综合征（reperfusion injury or syndrome）。缺血持续时间越长，再灌注损害程度越重。
急性缺血再灌注性损害的发病机制扼要地叙述于下：
1.氧自由基大量形成在缺血、血液低灌注或缺氧情况下，细胞 ATP分解成 ADP和 AMP，缺血缺氧时间很短，血流再灌注及供氧，则 ADP和 AMP迅速再合成 ATP。缺血持续时间较长，AMP分解代谢成核苷酸及次黄嘌呤，经胞膜弥散到细胞外，故缺血愈久，胞内 ATP减少愈多。血流再灌注，细胞得到氧供应，使次黄嘌呤转变为黄嘌呤，同时产生大量氧自由基。在严重缺血时细胞内 NADPH 大量积聚，再灌注后 NADPH 细胞色素P450还原酶促使 NADPH 与氧反应而产生超氧阴离子（O2ˉ），在活性铁催化下则超氧阴离子和过氧化氢产生对细胞毒性更大的羟阴离子（OH）自由基，对细胞膜和线粒体膜的脂质发生脂质过氧化反应，致使细胞损害及死亡。
2.钙超负荷的损害 当肾血流量急剧降低，细胞内 ATP迅速消耗，氧化磷酸化障碍，乳酸积聚。由于胞内 ATP耗尽，胞膜上的钙泵（Ca2+-ATPase）功能障碍，不能逐出胞内钙。Na+-K+-ATPase受抑则胞内 Na+增多，经 Na+/Ca2+交换体，又使胞外 Ca2+进入胞内。细胞的内质网及线粒体也是调节钙的重要细胞器，因为ATP耗尽，不能调节胞浆钙的浓度，则胞浆钙迅速增多，激活磷脂酶A及磷脂酶C，膜磷脂分解成毒性游离脂肪酸。膜磷脂丢失使胞膜及线粒体膜通透性增加，细胞肿胀。花生四烯酸在血流再灌注时经环氧合酶和脂氧合酶作用下生成血栓素及白三烯，进一步引起血管收缩，胞膜结构破坏，使细胞发生不可逆性损害。
在缺血后血液再灌注损害中，我们着重叙述自由基大量生成及细胞内钙超载导致细胞死亡。在这两个过程中ATP耗竭是起关键性作用的。ATP为细胞内胞浆支架（cytoskeleton）的维持和调节的必需物质，细胞ATP大量消耗后则肌动蛋白（actin）胞浆支架的超结构发生显著变化，纤丝遭到破坏，使G-肌动蛋白变为 F-肌动蛋白，并发生重新分布。这种变化被认为是临死细胞的可逆性损伤，如果及时使细胞ATP水平恢复，则肌动蛋白胞浆支架结构可复原。
近年来证明，肾上皮细胞缺氧时，基侧膜的 Na+-K+-ATPase迅速转移到顶膜，ATP耗尽后肌动蛋白胞浆支架断裂，导致细胞极性（cell polarity）丧失，认为细胞极性丧失是急性肾缺血 ATN时近小管上皮细胞许多功能异常的原因。正常近小管重吸收钠，水及其他溶质依赖上皮细胞极性的建立和维持。ATP排空，肌动蛋白核心束破坏，刷状缘微绒毛结构完整性就遭到损害，刷状缘脱落引起远端小管腔阻塞。
Molitoris等认为ATP排空所致的肌动蛋白支架损害，则细胞与细胞间的紧密结合部功能障碍，导致小管液的返漏。此外，濒临死亡的细胞，E-Cadherin和β1整合素（β1-integrins）的极性丧失，使细胞与细胞以及细胞与基质不能正常粘合，也是临死上皮细胞脱落及小管液返漏的机制之一。在肾小管中，破碎的及完整的上皮细胞、脱落的绒毛及蛋白质形成管型而阻塞小管腔。
（四）细胞因子在ATN中的作用
在ATN过程中许多细胞因子发挥了重要作用，前已部分述及。在甘油所致的 ATN 模型中，随着病变进展 IL-1及 IL-6显著增多，数日后随着肾小管细胞开始修复又逐渐恢复原水平。在肾血流低灌注的早期即见到肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1及PAF表达增强，血液中内毒素（LPS）浓度增高，这些因子启动补体系统，又产生血管活性物质及趋化因子，导致凝血和纤溶系统障碍。PAF和 LPS又促使 TNFa、6-keto-PGF2、白三烯（LTB4）及 TXA2增加，这些因子进一步使肾血管收缩，GFR降低。总之，血管活性物质和细胞因子网落的相互作用，造成的恶性循环，在 ATN的发病和发展中都起相当重要的作用。
在ATN的恢复期细胞生长因子的作用已引起人们的重视。
人类肾小球细胞存在表皮生长因子（EGF）及其受体，远曲小管及髓襻有 EGF，而近曲小管及集合管有 EGF受体。当发生 ARF时，肾小管上皮细胞的 EGF及其受体明显增多，且在分布上也发生了变化。近曲小管出现较多的 EGF，此与随后上皮细胞再生、修复密切相关。不论急性缺血或急性肾毒性ATN的早期 prepro EGF mRNA表达明显降低。在 ATN 后期肾小管上皮再生时，肾组织EGF增多。注射外源性EGF，促使肾小管上皮细胞增生和修复已得到证实。Miller将两肾动脉阻断75分钟的大鼠ARF模型，皮下注射 IGF-1，缺血后2天 GFR明显升高，缺血后7天肾组织损害显著减轻。大鼠死亡率由36.7%降低至7.1%。转移生长因子（TGFa）也能促使肾小管上皮细胞有丝分裂。肝细胞生长因子同样能使肾上皮细胞有丝分裂增强。总之，许多学者证明EGF、IGF-1及 TGFa是肾小管修复过程的关键性细胞因子。
（五）血管内凝血
血管内凝血在急性肾衰发病过程中起一定作用。在 ARF早期，肾活检标本可见到肾小球毛细血管内有纤维蛋白沉积。Wardle认为败血症、创伤、休克及产后 ARF时不仅肾血管收缩，同时激活凝血途径及抑制纤溶作用，则纤维蛋白及血小板沉积，聚集在肾小球毛细血管壁，机械地阻碍肾血流。此外，缺血性肾小球毛血管内皮损害，更易促使血栓形成。总之，肾血管凝血现象的发生，说明已发展到不可逆的急性肾衰。
近20年来，ATN的发病机制研究取得很大进展，由于实验方法和条件、观察的时间和方法的不同，得出的结论也就不同，这是 ATN 发病机制的学说多样性的主要原因。到目前为止，尚不能以一个学说来解释ATN的全部现象，但充分了解其发病机制中的主要环节，对早期防治有积极的指导意义。
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本帖最后由 管理员 于 2008-6-30 15:57 编辑 ]
