由单侧或双侧肾实质疾病引起的高血压统称为肾实质性高血压。在临床上，几乎每一种肾实质疾病都可以引起高血压。
一、发病率与病因
在继发性高血压中，肾实质性高血压最多见，约占所有高血压病人的5%左右。各种肾脏病引发高血压的机率与病变的性质、范围、进展速度、肾缺血与肾功能受损的程度等密切相关。急性肾小球肾炎在儿童患者，高血压多为短暂性，且以收缩压升高为主；在成人患者，高血压的发生率为70% ～80%，收缩压和舒张压均升高；少数患者血压可急剧升高甚或引起高血压性脑病。慢性肾小球疾病高血压的发生率与病变类型相关，例如微小病变、膜性肾病、轻度系膜增殖性肾炎及局灶性增殖性肾炎很少有高血压；而新月体肾炎、膜增殖性肾炎较为常见。在继发性肾小球肾炎中，糖尿病肾病、SLE、结节性多动脉炎和进行性系统性硬化症伴肾损害等高血压发生率较高；多囊肾、萎缩性肾炎伴梗阻、先天性肾发育不全、慢性肾盂肾炎等疾病由于病变范围广泛、肾缺血明显，常伴有高血压；而肾结石、肾结核、肾淀粉样变性、肾盂积水、单纯性肾盂肾炎、肾髓质囊样病以及主要表现为小管-间质性损害的病变，产生继发性高血压的机会比较少。肾移植后约 60% ～70% 发生高血压，原因为残留肾引起急、慢性排异反应，肾功能不全，高钙，肾动脉狭窄，药物（激素、CsA）等，其中慢性排异可能为最重要的原因。急性单侧肾盂积水和肾梗塞也可造成与肾血管性高血压发病机制相似的可治性高血压，此时患侧肾静脉血浆肾素活性（PRA）增高。
无论何种肾脏病，当肾功能明显受损时，高血压的发生率明显增加。终末期肾衰竭高血压的发生率高达80% ～90%。高血压既是肾小球损害、肾功能减退的伴发征象，又是加剧肾小球损害、使肾功能恶化的危险因子。
二、发病机制
1969年 Vetes等首先观察了40例维持性血透病人血液动力学的变化，当超滤脱水使病人呈“干体重”状态时，35例血压降至正常，另5例仍需服用降压药。后者血浆肾素比前者大10倍。他将肾实质高血压分为容量依赖型与肾素依赖型两大类。这种分类从病理生理出发，突出发病机制中起主导作用的因素，有临床实用价值。
但是肾实质性高血压的发病机制实际上比上述的简单分类要复杂得多。肾脏本身就存在着较为完善的升压系统和降压系统，两者的平衡与失衡，对血压的维持与高血压的发生、发展起重要作用。
（一）容量依赖型高血压
约90%的肾实质性高血压属于此型。水钠潴留致容量扩张是本型的主要发病机制。在急性肾实质性疾病时，如急性肾小球肾炎，由于 GFR下降，钠滤过明显减少；但由于肾小管重吸收钠的功能尚属正常，于是发生管球失衡，造成机体水钠潴留，容量扩张，引起高血压。在慢性肾实质性疾病时，由于肾单位数目减少，肾功能进行性减退，肾脏排泄钠水的功能下降，体内可交换钠增加，使细胞外液容量扩张而发生高血压。容量扩张的结果，回心血量增加，从而使心搏出量亦增加，直接引起高血压。这一因素在肾实质性高血压的早期起主要作用。心搏出量增加后，周围组织的血流量过多。为了使组织、脏器的灌注压恢复正常，通过自身调节机制，使局部血管收缩，于是外周阻力亢进。从理论上讲，血容量过多，使血管增厚，血管壁与管腔的比例失调，也会造成血管阻力增加。血管阻力增加在肾实质性高血压的维持中起重要作用。
RA在容量依赖型高血压中仍有一定作用。上述所讲的钠水潴留致容量超载会抑制肾素分泌；肾实质性疾病亦会损害产生肾素的部位或受体，肾素应该降低。实际上此型多数病人的血清和组织中肾素水平正常。肾素水平与相对应的容量负荷来讲仍相对过高，也就是没有抑制到正常人应被抑制的水平。这可能与肾脏病变干扰了肾小球旁器对反馈信号的感受有关。此型病人服用ACEI也有一定的降压作用。
（二）肾素依赖型高血压
此型发生率低，约5%左右。RAS活性增高为本型主要的病理生理变化。究其原因是部分肾实质病变范围广泛，引起肾缺血而激活 RAS。此型高血压控制体液容量后血压不能下降，应用ACEI或血管紧张素拮抗剂，可以使血压急剧下降。证明 RAS在其发病机制中起主要作用。故称为“肾素依赖型高血压”。
RAS活性增高引起高血压主要与血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）的作用相关。ATⅡ通过多种途径引起高血压。血管平滑肌上有ATⅡ特异性受体（ATⅡR1），在ATⅡ的作用下，使血管平滑肌细胞内钙离子浓度增加从而引发血管强烈收缩。它还可以促进去甲肾上腺素从交感神经末梢释放并减少其再吸收；增加血管对去甲肾上腺素的敏感性；刺激中枢，兴奋交感神经；刺激垂体后叶，促进加压素释放；直接作用于近端肾小管，增强 Na+的重吸收作用；刺激肾上腺皮质，使醛固酮合成增加，作用于远端肾小管，促进 Na+重吸收。上述诸因素的作用总归起来有：①周围血管阻力明显增加；②水钠潴留造成血容量增多，加之心肌收缩力增强，其结果心搏出量增加。这些均成为高血压的原因。显而易见，肾素依赖型高血压的发生机制中也包含了容量超载的因素。ACEI合用利尿剂，在本型高血压的治疗中将会发挥更好的降压效应。
将肾实质性高血压人为地区分为上述两型，是为了更好地理解高血压的发病机制。实际上，容量、肾素与高血压的关系并非恒定不变。例如终末期肾衰竭患者，在血透间歇期以容量依赖型为主。但在血透过程中，随着超滤，容量因素被去除，血压亦逐渐增高，此时转化为肾素依赖型为主。使用ACEI，可使血压下降。肾切除或钳夹一侧肾动脉并切除对侧肾的肾性高血压动物摸型，发现最初5～6天内呈现高肾素状态。但其后出现容量扩张而肾素恢复正常。当失钠去除容量后，肾素因素又突现出来。由此认为，对某一个肾实质性高血压患者来说，在病变的不同阶段，引发高血压的容量因素和肾素因素，可单独存在，可同时存在，亦可互相转化（图22.2.1）。为此，对不同疾病或同一疾病的不同阶段，认真分析引起高血压的主导因素，选择针对性的降压措施，具有实际的指导意义。
近年来报道了利钠激素、加压素、内源性洋地黄样物质与肾性高血压的存在相关性，但这些因子在高血压的发生、发展中的确切作用及其机制尚未完全明了。激肽释放酶-激肽-前列腺素在人肾实质性高血压中的作用亦未被确立。内皮素、血管内皮源性舒张因子（DERF/NO）、除钙素基因相关肽（CGRP）、胰岛素等均与高血压发展有关联。但在肾脏疾病中这些因子的作用，尚待进一步研究。
三、临床表现
（一）高血压
肾脏病患者常有明确的肾病史，或出现明显的肾脏病症状及（或）体征而就医，高血压仅为伴发症状。但也有相当多的慢性肾脏病，高血压可能为其首发症状，而肾脏病史缺如。有些病人因氮质血症或尿毒症就诊时才发现高血压。此时病人都有贫血，与没有贫血的原发性高血压、内分泌性高血压、主动脉病变性高血压相比，可称之谓“白色（面色苍白）高血压”。这是慢性肾功能不全发生高血压时的重要临床特征。严重贫血本身也可引起高血压，但多为收缩期性高血压，同“白色高血压”不同，后者收缩压和舒张压均升高。慢性肾功能不全导致的高血压，其血压的严重程度与肾功能损害成正相关。此时肾脏均有不同程度的萎缩。
系统性红斑狼疮危象、溶血性尿毒症综合征、结节性多动脉炎、进行性系统性硬化症、肺出血-肾炎综合征、冷球蛋白血症、过敏性紫癜、链球菌感染后急性肾小球肾炎、非链球菌感染后急进性肾炎以及双侧肾皮质坏死，均可引起急进性高血压伴急性少尿型肾功能衰竭。眼底出现Ⅲ级以上的改变，心血管并发症常见，肾脏大小正常或稍大。血压控制后应做肾活检，明确诊断，以便采取相应治疗。
（二）心功能不全
心脏是原发性高血压的靶器管，同样也是肾性高血压的靶器官。长期持续的肾实质性高血压可引起左心室肥厚、心律失常，严重时引起心功能不全。如果肾实质性高血压时已发生慢性氮质血症甚至尿毒症，由于严重贫血、尿毒性心肌病、尿毒症性心包炎等存在，心血管并发症的发生率明显增高。心功能不全是最严重的临床表现之一。常常成为死亡的主要原因。临床上应严防其发生。一旦出现，必须采取有效的治疗措施。
（三）高血压危象、高血压脑病
中等度和严重的高血压脑病，早期主要表现为疲倦、记忆力减退、失眠等。后期可出现一过性意识丧失和轻瘫，少数病人有易怒、抑郁等精神症状。严重的肾性高血压可发生高血压危象，出现头痛、恶心、呕吐，某些肌群出现张力过高或阵挛性收缩，严重时表现为全身性惊厥、意识障碍乃至昏迷。
（四）使肾功能恶化
肾功能减退不仅使肾实质性高血压的发生率明显增加，而且使已经发生的高血压更趋严重。持续的高血压又是肾功能恶化的危险因子。两者形成了一个恶性循环。有效的降压治疗使血压得以控制，有可能使恶化的肾功能得以部分改善。
四、治疗
约90%的肾实质高血压系容量扩张所致。应首先去除过多的水钠负荷。若治疗后血压仍不能降至正常时，提示RA系统活性绝对或相对增高，应给予拮抗 RA系统的降压药。此外，高血压的过程中常有中枢神经系统和交感神经系统功能异常。为此，处理好这三个因素，可使 90%的病人血压得以控制。但仍有5%的病人无效。透析过程中若血压反而增高，甚至发展为高血压危象。此时可考虑双侧肾切除。
（一）纠正容量过度负荷
1.限制钠的摄入 肾脏具有强大的排钠功能，每日能耐受16g的食盐负荷。当肾脏疾病发生肾功能不全，同时并发高血压时，钠的排泄能力明显减退。其减退程度与高血压严重程度呈相关性。钠排泄能力越低，血压越难控制。因此必须限制钠的摄入，通常控制在每日1～2g为宜。限钠不应过严，否则病人不能忍受，同时由于肾衰时肾脏保钠能力亦下降，相对地排泄增多，造成钠的缺乏而加重肾功能损害，治疗中饮水量应以尿量加500ml计算。
2.利尿剂 众所周知，利尿剂是基础降压药。在治疗高血压中主要有两方面的作用：①通过利尿，减少容量负荷，达到降压目的。故可以作为容量依赖型高血压的一线降压药；②与某些具有潴钠副作用的降压药合用，如双肼屈嗪、米诺地尔等直接扩张血管剂，能消除其副作用。各类利尿剂治疗高血压的共同机制是通过抑制肾小管 Na+、Cl-的重吸收，达到利钠、利尿的作用，使细胞外液和血容量减少，回心血量亦减少，继而使心搏出量下降实现降压目的。此时外周阻力基本不变。治疗3～4周后，心搏出量恢复而外周阻力下降。使降压效果得以稳定。
治疗肾实质性高血压的利尿剂中，主要选用襻性利尿剂。噻嗪类利尿剂作用温和，但 GFR<30～40ml/min时将无效，即使增加剂量仍不奏效。因此，本类利尿剂仅适用于轻、中度的肾实质性高血压，且肾功能正常或轻度下降的病例。保钾利尿剂对于肾实质性高血压的降压作用十分轻微，且有引发高血钾的不良后果，因此甚少使用。
襻性利尿剂有很强的利尿作用，随着剂量的增加，利尿作用亦急剧增加。本剂作用于髓襻上升支的Na+-K+-2Cl-共同载体，阻断电解质转输而产生利尿作用。由于该部位Na+和Cl-的重吸收都与尿液浓缩和稀释机制有很大关系。因此使用本剂，阻碍尿浓缩与稀释的功能，排出的尿液近似等张尿。此外，襻性利尿剂阻断髓襻升支 Na+的重吸收，使到达远端肾小管的 Na+量增加，通过加强 Na+-K+交换，K+排泄增多，造成低钾血症。晚近报告本剂使肾血流量增加，其原因可能与PG特别是PGE2有关。在临床上给予吲哚美辛，使 PG合成受阻，此时襻性利尿剂的利尿作用减弱，显示利尿抵抗性（diureticresistance）。本剂在GFR<30～50ml/min时仍有强烈的利尿作用。故适用于肾功能不全的肾实质性高血压治疗。但应注意失盐性肾病时禁用此类利尿剂。
近年用于利尿、降压的有吲达帕胺（寿比山）。本药乃非噻嗪类吲哚衍生物，其利尿钠的作用在肾皮质稀释段。降压作用主要与降低细胞内Ca、扩张血管有关。体外试验证明能明显抑制血栓素A2合成，促进PGI2合成。每日口服2.5mg是降压最大、利尿最少的最佳剂量，利尿作用随剂量增加而增加，而降压作用增加不明显。半衰期14～18小时，可1～2次/日使用。本药不降低心搏出量；停药后血压不反跳；长期服用不产生耐药性；不影响尿酸、糖和脂质代谢和肾功能；在CRF时不产生药物蓄积；能明显降低长期血透病人的高血压。上述优点，可使本药成为肾实质性高血压的优选药。
（二）降压药的使用（见本章第一节）
（三）肾实质性高血压的治疗方案
1.在轻、中度高血压时可参照原发性高血压的梯级治疗方案 1993年6月WHO/ISH 共同宣布，5种降压药即利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、α-受体阻滞剂均可作为第一线药使用，这是依据新情况作出的调整，且明确承认多种降压药的联合治疗可增强降压效果和降低副作用。
2.联合用药方案 选择多种降压药组成联合用药方案，其根本宗旨是利用降压机制的不同，取长补短，产生更好的降压效果；同时也可相互纠正对方的副反应，减少单药的用量，使副作用降至最少、最小。实现治疗方案达到高效、安全的目的。通常方案由二联或三联组成。
（1）ACEI+钙拮抗剂+β-阻滞剂 三类药均可通过不同途径抑制细胞钙内流，降低细胞内Ca2+，使降压效果大增。同时钙拮抗（或其他扩血管药）降压后，因压力感受器被激动，促进交感-RAS兴奋，ACEI和β-阻滞剂可拮抗之。
（2）利尿剂与大多数降压药合用 ①利尿剂+扩血管药。利尿剂可拮抗扩血管药引起的潴水钠的副反应。②ACEI+利尿剂。ACEI可拮抗利尿剂引起的低血钾、高尿酸和继发性交感-RAS兴奋所产生的副作用；利尿剂可拮抗ACEI引起的继发性容量扩张。使降压效果倍增，副作用明显减少。（3）钙拮抗剂+β-受体阻滞剂 两者联合用药的机制在（1）中已述。国外已有非洛地平5mg+美托洛尔50mg的复方缓释片（LOGI-MAX，Astra公司生产）。全天维持较稳定的血浓度和药效。副反应小，1片/日，服法简单。双盲设计中心研究有效率达98%，高于单种药物。
五、现代治疗的两个出发点
各种实质性肾脏病成为高血压的原因，特别是进入肾功能不全后，高血压的发生率陡增；长期持续的高血压又成为肾功能进展性损害的恶化因子。两者构成了恶性循环。因此，降压和保护肾功能成为肾实质性高血压现代治疗的两个根本出发点。
（一）降压目标
1.预防肾功能不全，血压应控制在17.3/11.3kPa（130/85mmHg）以下。最近多种危险因子介入试验（MRFIT）研究，血压17.3～18.7/11.3～12.0kPa（130～140/85～90mmHg）为美国高血压联合委员会第五次报告的正常血压的高值，为此提议预防肾功能不全的高血压，降压目标值为17.3/11.3kPa以下。
2.糖尿病肾功能不全高血压的降压目标值亦为17.3/11.3kPa以下。
3.没有严重肾功能损害的慢性肾小球肾炎的降压目标为 16.7/10.0kPa（125/75mmHg）以下（60岁以下）、19.4/10.0kPa（145/75mmHg）以下（61岁以上）。
Modification of Diet in Renal Disease（MDRD）试验，比较了不同降压目标值对延缓肾脏病病人肾损害进展的影响。结果发现60岁以下血压16.7/10.0kPa以下（Ⅰ组）和18.7/12.0kPa以下（Ⅱ组），61岁以上血压19.4/10.0kPa以下（Ⅰ组）和21.3/12.0kPa（160/90mmHg）以下（Ⅱ组），两组比较，Ⅰ组的GFR较少变化，且尿蛋白量多（蛋白尿>1g/d）的病例抑制效果较好。由此认为在没有严重肾功能损害时，血压保持在较低水平（即Ⅰ组水平）可以保护肾功能。
4.慢性肾功能不全患者的降压目标应个体化，首先不宜过度降压，否则会造成肾功能恶化。应综合判断心、脑、肾各个脏器的损害程度，对每个具体病例采取对应的措施。
（二）全身性降压的肾保护作用
肾脏疾病可产生高血压，持续的高血压可促进肾损害，最终发展为 CRF；CRF又会加重高血压的发生、发展，形成恶性循环。肾实质性高血压的肾损害进展到一定程度后，此时与肾损害的病因无关，而进入使肾小球更加恶化的共同途径肾小球高血压和肾小球肥大。后者既可以由前者引起，又可以独立存在。所有的降压药通过降低全身血压，阻断恶性循环，实现保护肾功能的作用。而其中ACEI不仅能降低全身血压，又能直接改善肾小球高血压和抑制肾小球肥大，即通过阻断使肾小球恶化的共同途径，使其发挥更有效地保护肾的作用。ACEI已成为肾实质高血压的首选药物。钙拮抗剂中的二氢吡啶类也有阻断使肾小球恶化的共同途径作用。一方面该类 CCB可使全身高血压降至目标值，克服了本类药主要扩张入球小动脉的弊端，使肾小球高血压得以改善，对肾小球肥大也有一定的抑制作用。因此二氢吡啶类 CCB亦不失为治疗肾实质性高血压的有效良药。
（三）ACEI和CCB保护肾作用的研究进展
1.ACEI和ATⅡR1受体阻滞剂 现已公认，在全部降压药中，ACEI和ATⅡR1是保护肾脏最有效的药物，对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病肾病，其延缓肾损害进展疗效尤为显著。该类药通过血液动力学和非血液动力学两种效应，延缓肾损害进展。①血液动力学效应。是指改善肾小球内三高（高血压、高灌注及高滤过）而发挥效应。本类药物通过阻滞 ATⅡ生成，进而减少醛固酮合成，故能从血管阻力及血容量两方面降低全身血压，间接改善肾小球内“三高”；ACEI扩张出球小动脉作用较入球小动脉为著，直接改善肾小球内“三高”。早在20世纪80年代初已证实，肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化。②非血液动力学效应。是指减少由细胞外基质（ECM）蓄积而起的效应。ATⅡ既能使 TGFβ及其他细胞因子游离，促进 ECM 生成增加；又能抑制纤溶酶和金属基质蛋白酶的生成，使 ECM 降解减少。这样 ECM 便在肾小球内蓄积，加速其硬化。ACEI和ATⅡR1通过阻断ATⅡ的生成，减少了ECM 在肾小球内蓄积，从而减慢残存肾单位的肾小球硬化。
本类药可减少醛固酮生成，加之肾功能不全肾脏排钾障碍，有可能产生高血钾；可减少 GFR，有可能使Scr上升。因此在使用过程中应密切监测血钾和 Scr。当 Scr>354μmol/L时，本类药应列为禁忌。
用本类药时应从小剂量开始，血压控制不满意时再逐渐加量，对老年患者尤为如此。药物的选用有两条原则可供参考：①选用对肾组织渗透力高的药物；②宜选用“双通道”的药物。贝那普利肾组织通透力强，可抑制肾组织中 ACE活性达 60% 以上；20% 的活性体从胆汁中排泄。当 Ccr<30ml/min时才需减量。福辛普利、司派普利和新近开发的 temocapril等均为“双通道”药物，约50%的活性体从胆汁排泄，当肾功能减退从肾脏排泄受阻时，从胆汁排泄会增加。因此，在肾功能低下时，不会在体内蓄积，无需根据肾功能调整其用药量。
氯沙坦、缬沙坦等为 ATⅡR1B，其降低全身性高血压和保护肾作用与 ACEI相似。但没有ACEI引起严重咳嗽的副作用为本药的优点。由于本药治疗肾实质性高血压的经验还不多，确切的疗效尚待验证。
2.二氢吡啶类CCB 本组药对肾脏的保护作用主要机制为：①使全身血压下降；②减轻肾脏肥大；③制约高分子蛋白通过系膜；④抑制残存肾单位的代谢活性；⑤抑制氧自由基的生成；⑥纠正肾小球高血压（必须使血压降至目标值）；⑦抑制 Ca沉积于肾；⑧抑制系膜增殖。通过上述作用既能改善肾小球内“三高”，又能抑制肾小球肥大，使残存肾单位的肾小球硬化得以延缓，保护了肾功能。由于本药有良好的降压效果和保护肾的作用，副反应较少，肾功能不全时无需减量。上述的优点，使其在肾实性高血压的治疗中占有重要地位。
·徐学康·
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