20-6-第六节 冷球蛋白血症肾损害
冷球蛋白（cryoglobulin）是指血浆温度降至4～20℃ 时发生沉淀或胶冻状，温度回升到37℃ 时又溶解的一类球蛋白，如冷免疫球蛋白（cryoimmunoglobulin）、冷纤维蛋白原及C反应性蛋白（C-re-ctive protein）等。最初是 Wintrobe等在多发性骨髓瘤病人血清中发现此蛋白，1947年 Lerner等认为发现血清冷球蛋白增高者常伴有肾小球病变。正常血清仅含微量，当血清冷球蛋白浓度超过100mg/L时，称为冷球蛋白血症（cryoglobulinemia）。
一、冷球蛋白血症的免疫学分型
1974年Brouet等根据免疫化学特性，将冷球蛋白血症分为三种类型：
Ⅰ型：即单克隆型冷球蛋白血症。免疫球蛋白中以 IgM 为最多见，依次为 IgG、IgA及轻链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症（占50%），其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病占25%，原发性约占25%。
Ⅱ型：即单克隆-多克隆型冷球蛋白血症。血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多为 IgM，其次为IgG及IgA，故构成IgM-IgG型、IgG-IgG型及 IgA-IgG型免疫复合物。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病（60% ～70%），自身免疫性疾病占30%，原发性者占10%。
Ⅲ型：即多克隆型冷球蛋白血症。血清中含有两种或以上的克隆 Ig，构成 IgM-IgG 及 IgM-IgG-IgA等复合物。多见于慢性感染及自身免疫性疾病（30% ～ 50%），淋巴细胞增生性疾病占10% ～15%，原发性者占40%。
Lightfoot将冷球蛋白血症分成两大类，即非混合型（单克隆）及混合型，后者冷球蛋白含有两种以上的免疫球蛋白，至少一种免疫球蛋白伴有类风湿因子活性。伴有类风湿因子活性的免疫球蛋白为单克隆型相当于BrouetⅡ型，如属多克隆型相当于BrouetⅢ型。
就冷球蛋白本身而言，Ⅱ型及Ⅲ型冷球蛋白血症易并发肾损害。
二、冷球蛋白血症的临床特征
患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛。在皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象（Raynaud phenomenon）。
此外，部分病人可有关节疼痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎（如感觉异常及麻木）及血管炎综合征等。
三、肾损害的发病机制和临床表现
原发性冷球蛋白血症Ⅱ型和Ⅲ型的肾病变发生率较高，尤其是Ⅱ型更常见。这些冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，随血流到达肾脏，沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体后引起一系列炎症反应。其发病机制与免疫复合物肾小球肾炎相似。在某些病人除上述机制之外，非免疫因素也参与发病，如肾小球毛细血管腔内有血栓堵塞，内含冷球蛋白，而无补体成分。有皮肤和肾内血管炎的冷球蛋白血症病人，毛细血管壁沉积IgM 及IgG，很少见到补体。认为这些病变可能是直接由冷球蛋白所引起。
在组织病理上的表现是以肾小球增殖性病变为特征，如系膜内皮增殖性肾小球肾炎和膜增殖性肾小球肾炎，少数为局灶增殖性肾炎，偶见膜性肾病。此外，尚可见到间质性炎症及坏死性小动脉炎等。在病变处沉积物中可查到冷球蛋白。
原发性冷球蛋白血症以青中年为多见，女性较男性略多。肾损害的表现分为急性型和慢性型：①急性型多见于Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾炎，部分病人呈急性肾功能衰竭；②慢性型多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主要表现。有不同程度的肾功能减退，后期可发生慢性尿毒症。
四、肾小球肾炎的冷球蛋白血症
早在1975年 Mcintosh等在75例链球菌感染后肾小球肾炎及16例非链球菌感染后急性肾小球肾炎病人发病1个月内血清中查到冷球蛋白，肾小球沉积物中主要为 IgG及 C3或 IgG、IgM 及C3，1例含有纤维蛋白原。膜增殖性肾小球肾炎Ⅰ型中约有20% ～50%血清冷球蛋白阳性，C3多数正常。此外有人发现急进性肾小球肾炎病人血清中存在 IgM-IgG或 IgM-IgA。
除多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病之外，如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、Sjgren综合征、分流性肾炎、坏死性血管炎及类风湿性多关节炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。这些疾病均可引起肾损害，且在病损处证实冷球蛋白。因此，这些疾病和原发性肾小球肾炎出现的冷球蛋白血症，在发病机制中的作用、对预后的影响如何有待进一步阐明。
五、诊断
冷球蛋白血症的诊断首先应肯定血中冷球蛋白增高或阳性，临床上出现皮肤紫癜及荨麻疹，或有雷诺现象、关节痛、肝脾淋巴结肿大及周围性神经炎等表现，如伴有肾损害反应怀疑本病。实验室检查往往可见血清蛋白电泳上γ球蛋白增高，免疫球蛋白（尤其是 IgM、IgG）增高，类风湿因子阳性，C3降低及血沉增快。
根据冷球蛋白在4℃沉淀，25～30℃ 聚合，37℃ 溶解的特性，以 EDTA或草酸钠抗凝，用37℃注射器取血，经离心沉淀后分离血浆，加少量叠氮钠防腐，将血浆分装入2支温特罗布（Wintrobe）分血管中，测定管置4℃冰箱中，对照管置37℃暖箱中，直至72小时，测定管出现沉淀而对照管无沉淀为阳性。再将冷沉淀物中的冷球蛋白做定量测定。
确定冷球蛋白血症反应，进一步做出分型，结合临床及化验查明原发性疾病。
六、治疗
在日常生活中应避免受寒。对寒冷性荨麻疹可用羟嗪（hydroxyzine）10～25mg，每日3～4次。青霉胺能裂解冷球蛋白。细胞毒药物，如环磷酰胺及苯丁酸氮芥均可抑制冷球蛋白合成。皮质类固醇也可使用。冷球蛋白明显增高，症状严重者采取血浆置换疗法。
[ 本帖最后由 管理员 于 2008-6-19 14:40 编辑 ]
