18-3-第三节 淀粉样变肾损害
一、概念
淀粉样变（amyloidosis）是一种以全身多脏器细胞外不溶性纤维丝蛋白（淀粉样物质）沉积并导致组织损害为特征的临床综合征。肾脏淀粉样变是指淀粉样物质沉积于肾脏引起肾脏组织学改变和一系列症状的临床综合征。
1842年Rokitansky首先发现淀粉样变现象，1954年Virchow根据这种物质对碘的反应与淀粉相似而取名为“淀粉样物质”。
二、病因
1.原因不明的淀粉样变（原发性淀粉样变） 此类患者常无基础病因，年龄常大于40岁，心脏受累较多，约40%累及肾脏，其中发生于老年患者的又称老年性淀粉样变。
2.原因明确的淀粉样变 常见于下列疾病：
（1）慢性感染性疾病 如结核病、麻风病、骨髓病、支气管扩张、梅毒、囊性纤维性扩张、海洛因成瘾者、截瘫伴感染、慢性肾盂肾炎、褥疮、慢性肝病、慢性痢疾、亚急性细菌性心内膜炎、脓胸、天疱疮及血吸虫病等。
（2）风湿病 如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年性类风湿关节炎、瑞特综合征、银屑病关节炎、干燥综合征、白塞病、韦帕综合征、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎及炎症性肠病等。
（3）肿瘤 如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、甲状腺髓样癌、肾细胞瘤、胃癌、肺癌、生殖系统肿瘤、胰岛细胞癌等。
（4）其他 如血液透析伴发的淀粉样变、遗传性家族性疾病及内分泌相关性疾病等。
三、淀粉样物质的类型
淀粉样物质或淀粉样蛋白的结构并非单一种类，具有多变性或多样性，较为常见的有下列类型：
1.AL蛋白（amyloid light chain，AL） 是最常见的一种淀粉样蛋白，来源于免疫球蛋白轻链，主要见于原发性淀粉样变及 M 蛋白病（多发性骨髓瘤等浆细胞增生性疾病）。
2.AA蛋白（amyloid protein A，AA） 来源于血清的一种非免疫球蛋白血清淀粉样蛋白 A（serum amyloid A，SAA），又称蛋白源性淀粉样物质。正常人有低水平的 SAA，与 C反应蛋白和C3一样，它是一种急性炎症反应物质，在感染性疾病、炎症性疾病及肿瘤时升高，原发病消除后又降至正常水平。SAA主要见于继发性淀 粉样变患者的组织中。
3.AP蛋白（amyloid plasma compoment，AP） 为淀粉样物质 P成分，与正常血浆蛋白成分无区别，主要合成部位在肝脏及单核巨噬细胞系统，与脑部淀粉样斑块以外的各种类型淀粉样变均有密切关系，但似乎不能单独引起淀粉样疾病。
4.AIPP和AE蛋白 是与内分泌疾患有关的淀粉样蛋白。AIPP为胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide），与某些Ⅱ型DM 患者的发病可能有关；AE蛋白为内分泌淀粉样沉着物（endocrine amyloid deposits），主要发现于内分泌腺体的肿瘤（如甲状腺髓样癌、支气管癌、嗜铬细胞瘤、颈动脉体瘤、甲状旁腺腺瘤、垂体腺瘤、胃泌素瘤等）或其他损害。
5.家族性多发性神经病变淀粉样沉积物（amyloid deposits in familial polyneuropathy） 见于家族性多发性神经淀粉样病变，已经发现多种蛋白成分。
6.Aβ2M 蛋白（amyloidβ2microglobuline，Aβ2M） 主要发现于长期维持血液透析的患者，故亦称为“血液透析相关性淀粉样沉积物（hemodialysis associated amyloid deposits）”，其本质是β2微球蛋白。
7.AANP蛋白（amyloid atrial natriuretic peptide，AANP） 即 ASCI蛋白（amyloid senile cardio deposit），又称老年性心脏淀粉样沉着物，沉积于老年患者心脏的心肌及其传导组织中。
8.AH 蛋白（amyloid heavy chain，AH） 为免疫球蛋白γ链的片段。
四、发病机制
淀粉样变发生在有过量抗原刺激时，或免疫系统有某种成分发生恶变时。淀粉样蛋白通过毛细血管时，部分沉积于血管壁，其余则弥散到组织间隙，蓄积于细胞外，在局部引起组织增生、肥大、萎缩等变化，造成组织损伤和功能障碍。在组织损伤的病理生理过程中，各种细胞因子、生长因子及有关炎症介质可能起着不同程度的作用。
五、病理
1.大体形态 早期肾脏大小正常或增大，晚期肾功能衰竭时则可有双肾萎缩。
2.光镜检查 淀粉样物质主要沉积于肾小球和肾小动脉壁，也可沿肾小管基底膜沉积，或沉积于小管周围。肾小球内沉积主要见于系膜区、内皮细胞下及上皮细胞下。
光镜下可见肾小球体积增大，肾小球毛细血管内或系膜 区有广泛的透明样变性，毛细血管基膜增厚。HE染色淀粉样物质呈粉红色，PAS染色弱阳性，甲基紫变色反应阳性。刚果红染色在偏光显微镜下可呈现特异性苹果绿双折光，此具有特殊诊断意义。免疫荧光检查可见较弱的免疫球蛋白和补体成分在肾小球毛细血管壁、系膜区、间质小动脉和肾小管壁沉积。大量淀粉样物质沉积可引起肾小球硬化、肾动脉狭窄、肾小管萎缩、间质纤维化及单核细胞浸润等。
3.淀粉样物质超微结构检查 淀粉样物质超微结构显微镜检查的主要表现有：①主要沉积于细胞外；②淀粉样物质含纤维成分和 P成分两种；③系膜区有特征性的无分支的淀粉样纤维结构，淀粉样纤维的直径约7～9nm，每支纤维有2～5个细支（2.5～3nm）围绕纤维的长轴平行排列。
六、临床表现
全身各器官中肾脏最易遭受淀粉样变的损害，国内有文献报告 AL型系统性淀粉样变时肾脏的受损率达100%。
（一）肾外表现
1.原发病的表现。
2.肾外淀粉样变的表现 肾外淀粉样变的临床表现取决于淀粉样物质沉积的部位：心脏受累可致心脏增大、心律失常和心力衰竭；胃肠受累可出现便秘、腹泻、吸收不良、巨舌、肝脾肿大；皮肤受累则出现瘀点、瘀斑、色素沉着及皮肤增厚等改变；侵及神经系统可致感觉异常、肌力减退及腕管综合征。
（二）肾脏表现
1.蛋白尿 十分常见，并可作为惟一的肾脏表现而存在多年，重者可有大量蛋白尿和肾病综合征。依其发展过程可分为4期：①临床前期，无症状，往往因其他原因进行肾脏活组织检查时发现淀粉样变；②蛋白尿期，肾小球基底膜通透性增加，由多发性骨髓瘤引起者，可出现以血浆丙种球蛋白成分为主的尿蛋白或κ型轻链凝溶蛋白，蛋白尿程度与肾小球病变程度成正比，可持续数年，尿液镜检伴少量红细胞及颗粒管型者常被误诊为肾小球肾炎；③肾病综合征，发生率约为35% ～50%，提示肾小球滤过膜对蛋白的通透性严重增加，中后期往往伴有显著肾小管功能障碍；④肾功能不全期，约20% ～30%，先有高血压，继而肾功能衰竭。
2.血尿 相对少见，有明显血尿且呈均一型者常提示下泌尿道淀粉样物质浸润。
3.白细胞尿 不常见。
4.管型尿 不常见。
5.高血压 约有半数患者可有不同程度的高血压。
6.肾小管功能障碍 可表现为肾性糖尿、肾性尿崩、范科尼综合征、酚红排泄速度减慢及小分子蛋白重吸收能力下降。
7.肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭较为常见，一般认为这种慢性肾衰竭肾脏萎缩的程度不如其他疾病引起者明显。肾脏淀粉样变者在肾缺血及肾中毒时易发生急性肾衰竭。少数患者可发生急进性肾炎。
8.肾静脉血栓形成 是肾淀粉样变的常见并发症，表现为肾功能下降，蛋白尿增多，血栓形成侧的肾脏体积增大，急性肾静脉血栓形成时腰痛明显。淀粉样变患者发生肾静脉血栓形成与肾病综合征时凝血机能变化及静脉发生淀粉样变有关。其他静脉也可发生血栓形成。
七、诊断
完整淀粉样变的诊断应该包括：①淀粉样变的定性；②原发病；③淀粉样物质的类型；④重要脏器受累程度；⑤并发症。
淀粉样变的临床表现缺乏特异性，遇有下列情况时，应考虑肾脏淀粉样变的可能：①既往健康40岁以上的患者新近发生蛋白尿或肾病综合征，尤其是同时出现其他器官受累时；②慢性感染性疾病或类风湿性关节炎的患者发生蛋白尿或肾病综合征；③多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤患者发生大量蛋白尿。
肾脏活组织光镜及电镜检查是公认的淀粉样变诊断金标准。肾脏活组织切片做刚果红染色、偏光显微镜检查的特征性表现（苹果绿双折光，yellow-green birefringence）是肾脏淀粉样变的主要诊断依据。一般认为，刚果红染色阳性可证实淀粉样物质为 AL或变异性前白蛋白（见于家族性多发性神经病变淀粉样病变）；如阴性则可考虑淀粉样物质为AA蛋白。病理切片AA蛋白单克隆抗体染色阳性，对AA蛋白诊断有重要价值。但有研究表明，AA型淀粉样蛋白刚果红试验也阳性，刚果红阴性的类似于淀粉样变的肾小球病变实际上是纤维丝状肾小球病。组织切片以 6～10μm为好，过薄易出现假阴性。电镜检查发现系膜区有特征性的无分支的淀粉样纤维结构，可确诊刚果红染色阳性及阴性的肾脏淀粉样变。肾脏淀粉样变时往往伴有凝血机能障碍及肾血管淀粉样变，肾脏穿刺极易严重出血。
因为除脑部淀粉样斑块以外的各种类型淀粉样变都有 P成分参与，所以放射性同位素标记的血清淀粉样 P成分闪烁影像检查（scintigraphic imaging with radiolabeled serum amyloid P component，SAP）可诊断有无淀粉样变。这是一种非创伤性诊断方法。Jager等用这种诊断方法对49例经病理诊断证实的系统性淀粉样变患者进行了临床应用研究，研究对象分成 AA淀粉样变、AL淀粉样变及正常对照组三组。方法是将123碘标记的 SAP200MBq静脉注射，48小时内取血标本测定血浆SAP清除率，测定尿放射强度及整体γ照相了解体内 SAP贮存量。研究结果显示，三组血浆123碘SAP放射时间-活性曲线都为双相性，与正常对照组比较，淀粉样变患者血浆123碘 SAP清除速度加快〔4小时值：AA（48±18）%，AL（45±15）% ∶（65±8）%（P<0.05）〕，而体内123碘SAP48小时贮存量则显著增加〔AA（74±14）%，AL（73±17）% ∶（46±15）%（P<0.01）〕，尤其是血管外123碘SAP贮存量增加更为显著〔AA（59±16）%，AL（58±19）% ∶（30±14）%（P<0.01）〕，血管外贮存量与淀粉样变严重程度的临床估计值呈正相关，如果AL淀粉样变的患者血管外贮存量超过60%，则患者的生存期显著缩短〔4个月∶23个月，P<0.001〕。组织间质123碘 SAP交换率在淀粉样变患者显著增加〔AA（64±61）mg/h，AL（50±37）mg/h∶（18±8）mg/h〕。他们认为该检查不仅可用于临床诊断，而且还有助于动态观察治疗效果及估计预后。
免疫学检查对AL型淀粉样变有提示诊断价值。几乎所有 AL型淀粉样变的患者都伴有浆细胞增生及副蛋白或某种免疫球蛋白的合成、分泌增多。因此，血和尿蛋白电泳和免疫电泳，或血清免疫球蛋白定量测定，发现特殊的免疫球蛋白或轻链单克隆增多，对 AL型淀粉样变的诊断有重要意义。血或尿本-周氏蛋白阳性也具有同样的诊断意义。上述免疫异常提示有发生淀粉样变之可能，但不能肯定。另外淀粉样变患者外周血单克隆浆细胞（MBPC）检查也有助于诊断。McElroy等对150例AL淀粉样变患者进行了研究，免疫荧光检查外周血 MBPC，结果发现16% （24/150）的患者 MBPC阳性，中位数为1 ×106/L，有4.6%（7/150）的患者 MBPC数高于中位数。
尿内发现淀粉样纤维可作为诊断线索，但不能作为肾淀粉样变的诊断依据，因为某些非淀粉样变的肾病综合征患者也可有类似发现。
肾脏影像学检查如CT、B超、放射线同位素显像及X线检查等可了解肾脏大小及外形的变化，但不能对淀粉样变做出特异性诊断。
骨髓检查发现多发性骨髓瘤细胞，常提示有 AL型淀粉样变的可能。
血β2微球蛋白长期增高，可引起组织内发生Aβ2M 蛋白淀积增多，提示淀粉样变之可能。
八、治疗
淀粉样变的病因复杂，原发病较多，对于不同原因引起的淀粉样变以及淀粉样变累及重要脏器的程度的不同，治疗原则也应有所区别。去除病因及治疗基础原发病殊为重要。
Unger等研究提示，对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时，雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子，诱发局部发生AL型淀粉样变。值得引起临床注意。
（一）AL型肾淀粉样变的治疗
原先的治疗原则主要是对症，现在的研究则着重于抑制或去除异常免疫球蛋白，以达到抑制淀粉样纤维形成之目的。因AL蛋白由浆细胞生成，故目前主要是使用免疫抑制剂，一般认为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑对缓解骨髓瘤有效，可使生命延长。单用肾上腺皮质激素不仅无明显效果，相反可使肾脏损害加重。有人主张使用青霉胺、秋水仙碱、二甲基亚砜、美法仑（左旋苯丙氨酸氮芥），确切疗效有待进一步研究。近年对激素、美法仑及秋水仙碱的研究较多。
1.地塞米松冲击与α干扰素综合治疗
Dhodapkar等对9例原发性淀粉样变患者使用地塞米松冲击与α干扰素综合治疗，方法是每35天为一疗程，于疗程的第1～4，9～12，17～20天给予地塞米松40mg/d，3～6个疗程后给予α干扰素 3×106U/d～6×106U/d，每周给药3次。其中有3例患者在使用α干扰素维持治疗的第1年内仍每4～8周给予地塞米松40mg/d×4天。结果显示：9例中有8例患者有1个或1个以上的器官功能显著改善；7例伴有肾病综合征的患者中6例在3～9个月（平均4个月）内尿蛋白排泄量减少50%以上；2例伴有心功能衰竭的患者临床无显著改善。他们认为本疗法的特点是在取得良好疗效的同时不具有骨髓抑制作用。
2.美法仑、泼尼松、秋水仙碱综合疗法
Skinner等对100例特发性淀粉样变患者进行了对照研究，患者按照分层抽样原则分成美法仑+泼尼松+秋水仙碱综合治疗组及秋水仙碱单药治疗组，结果显示 100例总的平均生存时间为8.4个月，综合治疗组为 12.2个 月，单药治疗组为6.7个月（P= 0.087），综合治疗只对不以心脏及肾脏损害为主要表现的患者疗效较好。
Kyle等将220例淀粉样变患者（包括AL型及AA型）分成秋水仙碱组（Ⅰ组，72例），美法仑+泼尼松组（Ⅱ组，77例），美法仑+泼尼松+秋水仙碱组（Ⅲ组，71例），平均生存期Ⅰ组8.5个月，Ⅱ组18个月，Ⅲ组17个月，后2组与Ⅰ组比较有显著性差异（P<0.001）。在第12个月血清和尿单克隆蛋白下降者，生存期平均达50个月，不下降者则只有36个月（P=0.03）。本研究提示，美法仑+秋水仙碱、美法仑+泼尼松+秋水仙碱联合用药可显著提高疗效。
3.美法仑强化治疗与干细胞支持疗法
Comenzo等对5例AL型淀粉样变患者进行了静脉内美法仑强化治疗（静脉内一次给药70～120mg/m2）与干细胞支持疗法（输注自体生长因子激活骨髓干细胞）相配合的临床研究。随访 12～17个月后5例患者均全身情况良好，受累器官的临床表现缓解，1例表现为肾病综合征的患者尿蛋白减少50%，血清肌酐浓度无显著变化；1例表现为心肌病变者，在心脏症状改善的同时心脏下壁及间隔的厚度也变小；表现为多发性神经病变、胃扩张及肝肿大者都在治疗后有客观指标的缓解；3例患者在治疗12个月后，血液检查恶变浆细胞转阴。他们认为，静脉内美法仑强化治疗配以干细胞支持疗法安全有效，可使部分患者完全缓解，可同时改善受累器官功能及器质性病变。他们的系列研究结果还提示，对于AL型淀粉样变患者强化化疗与骨髓移植可使许多患者获得完全缓解，显著延长生存时间。使用骨髓生长因子（myeloid growth factors）或激活的干细胞（mobilized blood stem cell）可减少患者的死亡率。
（二）非AL型肾淀粉样变的治疗
AL型以外的肾淀粉样蛋白引起的淀粉样变，治疗原发疾病，如结核、慢性感染等，常可使临床症状好转。
近年对炎症性肠病并发肾淀粉样变治疗的研究有零星报告。Kullmann等报告一例54岁的克隆病患者，以肾病综合征为首发症状，给予硫唑嘌呤免疫治疗不仅肾功能恶化，而且尿蛋白也不减少，然后发生了肾性高血压。Menges等报告，一位20岁的溃疡性结肠炎患者，继发肾脏淀粉样变，表现有肾病综合征，全身水肿，在溃疡性结肠炎常规治疗的基础上，使用小剂量秋水仙碱后，尿蛋白从10g/d下降到3g/d左右，全身水肿完全消除。
（三）肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗
肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗与原发性肾小球疾病急进性肾小球肾炎类似，早期诊断并及时治疗至关重要，主要治疗措施也是激素冲击治疗、免疫抑制剂冲击治疗及血浆置换等。
Watanabe等报告1例47岁女性患者患类风湿性关节炎20年后发生肾脏淀粉样变，表现为肾病综合征及急进性肾小球肾炎，血清淀粉样A蛋白浓度为83.9mg/ml，抗核抗体阳性，但抗白细胞胞浆抗体、循环免疫复合物及抗肾小球基膜抗体均阴性，肾脏组织检查显示严重坏死性新月体肾炎伴AA型淀粉样纤维沉积。在透析治疗期间给予皮质激素冲击治疗，并频繁进行血浆置换，临床症状迅速好转。报告者认为对该患者进行血浆置换疗法不仅有助于清除自身抗体，而且亦有助于清除参与血管炎及肾小球炎症反应的细胞因子，而皮质激素则可以抑制浸润的细胞产生炎症细胞因子。
Moroni等报告3例淀粉样变患者病程中发生急进性肾小球肾炎，病理检查发现肾脏大量新月体形成与肾脏淀粉样变重叠。在甲泼尼龙冲击治疗的基础上，给予免疫抑制剂及皮质激素口服制剂。2例患者获得部分肾功能恢复；另一例患者因为骨关节发生化脓性感染于开始治疗后的数日内停止激素治疗，肾功能继续恶化，最后进行血液透析治疗。他们认为，在肾脏淀粉样变的基础上可以重叠毛细血管外肾小球肾炎，对这类患者早期诊断后及时治疗仍可获得某种程度的临床缓解。
（四）淀粉样变并发出血及血栓形成的治疗
某些AL型淀粉样变患者可发生出血倾向，与淀粉样物质在血管壁沉积破坏血管壁、凝血机能下降〔继发性凝血因子Ⅹ减少、循环肝素样抗凝物质（circulating heparin～like anticoagulants）增多〕及纤维蛋白溶解功能亢进有关。继发性凝血因子Ⅹ减少可能是由于该因子被沉积于组织中的淀粉样纤维非特异性吸附所致。血浆输注可以暂时缓解特发性淀粉样变患者的凝血功能，但维持时间较短。最近，Beardell等研究提示血浆置换可以有效而较持久地改善淀粉样变继发性凝血因子Ⅹ减少患者的凝血机能。
淀粉样变继发血管栓塞性并发症时，全身给予抗凝治疗有效。
（五）支持治疗与对症治疗
肾功能衰竭时可进行血液净化透析治疗及肾移植术。原发病或致淀粉样变因素不除，移植肾同样可发生淀粉样变。慢性肾功能衰竭维持性血液透析的患者，血液β2微球蛋白的清除率低，长期高β2微球蛋白血症，可并发血液透析相关性淀粉样变。使用高相容性高流量透析对β2微球蛋白的清除率及吸附率高于普通血液透析。
九、预后
一般认为淀粉样变患者预后不良，生存期与原发病及重要脏器（心脏、胃肠道、神经系统及肾脏）受累的程度有关。
Rajkumar等的研究结果提示，原发性淀粉样变伴神经系统损害的患者，进行性淀粉样变是引起这些患者死亡的最常见原因，血清白蛋白浓度较高（>30g/L）的患者存活时间较长，现有的治疗措施不能改善其预后。
一般认为，AL型淀粉样变患者伴有心功能或肾功能衰竭者预后最差。但 Goldsmith等报告1例46岁的男性患者，肾脏AL型淀粉样变表现为严重的肾病综合征，存活时间达21年以上。该患者在确诊后先接受强化化疗，发病10年后进入终末期肾衰竭，然后成功地接受了尸体肾移植，肾存活达10年以上，仍无显著肾脏及系统性淀粉样变的表现。
Jadoul等报告1例患者在成功地进行了肾脏移植10年后，其腕部淀粉样变的病理变化仍无显著改善。提示透析相关性淀粉样变即使在成功地进行肾脏移植后，原先形成的淀粉样病变也不易消退。
•崔世维 钱桐荪•
[ 本帖最后由 管理员 于 2008-6-12 16:30 编辑 ]
