17-4-第四节 系统性硬化症肾损害

本病最初称为硬皮病（scleroderma），到20世纪中叶，才认识到其可侵犯全身各器官，为一系统性疾病，称为系统性硬化症（systemic sclerosis）。其病变特点是受累器官微血管损伤及纤维化，主要损害在皮肤、血管、肺、肾、消化道及心脏等。

一、病因及发病机制

      本病为经典结缔组织病之一，病因未明。长期接触下列物品可诱发本病，如二氧化硅（硅土，silica）、聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L-色氨酸、博来霉素（bleomycin）或喷他佐辛（pentazocine）等。

      一般认为免疫系统调节紊乱，导致血管内皮细胞损害，血小板聚集，并释放炎症介质。T淋巴细胞、组织巨噬细胞及成纤维细胞等激活，致使细胞外基质蛋白（包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型胶原，纤维连结蛋白及蛋白多糖等）增加。在病变部位许多细胞因子，如 IL-1、IL-2、IL-8、TNF-α、PDGF、TGF-β、IFN-γ和内皮素等增多。这些都与本病发病有关，免疫功能紊乱产生多种自身抗体，内皮细胞及成纤维细胞激活及功能亢进，在本病发病过程中起关键作用。

二、临床表现

      本病好发于40～50岁女性。起病隐匿，其临床特点可归纳于下：

      1.皮肤改变 雷诺现象为本病最重要特征，几乎90%病人都先后出现。半数病人以此为首发症状，即遇冷或情绪紧张诱发手指末端小动脉痉挛，出现指端皮色苍白-发绀-潮红三相变化，伴疼痛或麻木。大约80%的雷诺现象是由本病所引起。

      皮肤病变开始常在手指、手背或颜面出现，可分三期变化：初期呈可陷性水肿；水肿消退，继之为硬皮病期，即皮肤逐渐增厚、发紧。晚期皮肤绷紧，有蜡样光泽及黑色素沉着，皮下组织及皮肤萎缩，形成皮包骨。皮肤病变逐渐向躯干蔓延，肢体近端也可累及。

      根据皮肤病变的范围，本病可分为两型：① 弥漫型。皮损广泛呈对称性，皮损进展快，早期就可出现内脏损害；②局限型。皮损仅在前臂远端及面部，进展缓慢，内脏损害轻且较晚，常在起病后10年才出现。Winterbauer（1964）认为局限型有其特殊性，命名为CREST综合征，即手指软组织钙化（calcinosis）、雷诺现象（raynaud phenomenon）、食管运动障碍（esophageal dysmotility）、硬指（scle-rodactyly）及毛细血管扩张（telangiectasia），此型极少侵犯肾脏和心脏，预后较好。

      2.消化道病变 最常见的是食管下端功能障碍出现吞咽困难，最后纤维化可致狭窄。胃肠受累出现消化吸收不良综合征。

      3.肺病变 主要为肺间质纤维化，以两下肺为重，X线可见小结节或蜂窝状改变，通气及换气功能受损。病人有咳嗽、气短，久之出现肺动脉高压及肺心病。

      4.心脏病变 除肺心病之外，心脏增大、心律紊乱及心力衰竭在疾病晚期常见到，超声心动图检查常见有心包积液。

      5.关节及肌病 早期可有关节炎、腱鞘炎，后期皮肤及腱鞘纤维化，致使关节僵直畸形。肢体近端肌纤维逐渐为纤维组织所取代，出现肌无力、肌痛。文献报道关节痛及肌痛出现率仅次于皮肤改变，是本病很常见的症状之一。

      6.肾病变 本病肾血管病变可分为两型，即急性型及慢性型。急性型可见弓形动脉及小叶间动脉内膜增生，伴黏液样沉积，使管腔狭窄，肾小球系膜增殖，毛细血管壁增厚，伴纤维素样坏死，新月体形成。慢性型进展缓慢，肾小球及肾小管缺血性萎缩，间质纤维化。本病在尸检上有肾损害者达80%。

      本病肾损害的临床表现不一，轻者仅有蛋白尿、血尿及管型尿，重者可呈急进性肾小球肾炎。Cannon等以蛋白尿、高血压及氮血症作为肾损害的指标，则占45%。Rodnan报道49例约半数死于肾功能衰竭。曾学军等报道系统性硬化症93例，有临床肾损害者占19.4%，12例死亡者中5例死于肾衰竭。发生肾损害者常并发肺及心脏损害。

      急性型肾损害以急进性高血压和急进性肾小球肾炎为突出表现，短期内并发心力衰竭、高血压脑病及尿毒症，称为硬皮病性肾危象（scleroderma renal crisis）。这些病人常同时存在微血管病性溶血性贫血及血小板减少，都发生于弥漫型皮肤硬化症。慢性型肾损害通常在本病发病3年内出现蛋白尿及血尿，逐渐发生高血压及肾功能减退，也有病人血压正常。在此必须指出，即使血压正常的病人约有10%突发肾危象。

      本病肾损害预后较差的因素包括：①男性；②老年；③3日内血压控制不良；④心力衰竭；⑤开始治疗时血肌酐已超过265μmol/L。

三、实验室检查

      本病血沉轻度增高，血清蛋白电泳γ-球蛋白增高，抗核抗体、抗 RNP抗体增高，类风湿因子可阳性。抗Scl-70抗体为弥漫型的标记抗体，阳性率约30% ～60%，抗着丝点抗体为局限型的标记抗体，约20%病人阳性。近年的研究认为抗核抗原（如 ThRNP、U3RNP、PM -SCL、NOR90、nu-cleolin及RNA聚合酶等）的抗体在本病阳性率较高，甲皱微循环检查对诊断有辅助价值。

四、治疗

      本病尚无特效治疗。d-青霉胺干扰胶原代谢，试用于皮肤增厚、发硬，但疗效不肯定，副作用较多。皮质激素小剂量使用，对肌炎、关节炎及浆膜炎可能有效，大剂量时可增加肾危象的发生率。其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及CTX对肺间质炎症、肌炎、关节炎及浆膜炎有治疗价值。

      对高血压及肾危象应用血管紧张素转换酶抑制剂有明显效果，使死亡率大大减低。利尿剂免用，因能刺激肾素更多分泌。

      改善雷诺现象及微循环，可采用硝苯地平、哌唑嗪及抗凝抗血小板聚集药。

[ 本帖最后由 管理员 于 2008-6-5 15:57 编辑 ]