11-第十一章 逆流性肾病
逆流性肾病（reflux nephropathy，RN）是指尿液从膀胱沿输尿管逆流入肾内，导致肾实质病变和肾功能损害。据20世纪70年代欧洲透析移植协会（EDTA）统计，慢性肾盂肾炎是慢性尿毒症的第二病因，占18.3% ～19.8%，而慢性肾盂肾炎所致的尿毒症约半数由逆流性肾病引起。因此，它是尿毒症的常见病因之一。
早在1924年Bumpus曾以尿液逆流（urinary reflux）为题发表论文，在1036例膀胱造影时发现尿液及造影剂从膀胱向输尿管及肾盂逆流者占 8.6%，并提出它与肾盂肾炎之间的因果关系。1952年Hutch重新强调膀胱输尿管逆流者（vesicoureteric reflux，VUR）在尿路感染发病机制中的重要性。此后，许多研究的结论认为 VUR在非梗阻性肾盂肾炎的发病机制中起到非常重要的作用。直至1973年Bailey将 VUR引起的肾损害称为逆流性肾病，1986年他统计尿路感染的许多资料，VUR的发生率为27% ～55%。
一、膀胱输尿管逆流（VUR）
膀胱充盈至排尿的过程，膀胱壁内黏膜下输尿管长度伸长，黏膜下输尿管顶面纵行肌收缩，阻止膀胱内尿液向输尿管方向逆流。引起 VUR的主要原因是膀胱三角部肌组织变薄或虚弱无力，膀胱黏膜下输尿管段过短或开口异常。膀胱内压持续增高是引起 VUR的必要条件。
（一）VUR的病因
按病因可分为原发性及继发性两类。
1.原发性 VUR 为先天性异常，即先天性膀胱黏膜下输尿管过短，开口异常，膀胱三角部肌层薄弱或缺如。多见于 5岁以下的婴幼儿，也见于成年妇女。Miller和 Caspari以及 Schmidt等（1972）在病人家庭调查研究中，认为 VUR与显性基因遗传有关。但也有人认为与性联遗传有关。Kincaid-Smith等（1979）发现 VUR病人的HLA-A3频数增至39.3%，而对照组仅13.5%，近年又有人发现与HLA-B12相关。Askari等（1982）报道，白种女孩 VUR 发生率较黑种女孩高 3.4倍。
2.继发性 VUR 任何年龄均可发生。
（1）膀胱炎 由于膀胱三角区及黏膜下充血、水肿、局部变硬，纵行肌功能障碍；膀胱内尿液压增高便发生 VUR。膀胱炎症消失后尿流逆流现象又自行消失。据报道经放射治疗或环磷酰胺治疗所致的膀胱炎常伴有 VUR。
（2）神经源性膀胱 由于膀胱三角肌张力减退，黏膜下输尿管顶面纵行肌收缩不良，可产生VUR。Jacobson等报告脊髓损伤所致的截瘫病人，80%发生尿路感染，其中1/3证实有 VUR。
（3）妊娠 孕妇雌激素分泌较多，致使膀胱三角部肌张力减退。因此，孕妇 VUR发生率较非孕妇为高。
（二）VUR的分级
国际 VUR分级标准是按排尿性膀胱输尿管造影，可分为五级：Ⅰ级：仅逆流到输尿管；Ⅱ级：逆流到输尿管、肾盂及肾盏、Ⅲ级：同Ⅱ级，且伴输尿管及肾盂轻度扩张，穹隆角变钝；Ⅳ级：逆流同上，伴输尿管及肾盂中度扩张，穹隆角消失；Ⅴ级：逆流同上，伴重度输尿管及肾盂肾盏扩张，肾乳头压足迹消失。近 10年来，采用99mTc化合物二硫基丁二酸（DMSA）、γ-照相机和计算机检测VUR，其敏感性和可靠性较排尿性尿路造影更好。
VUR的严重程度和持续存在的时间与肾损害的程度有密切关系。VUR越严重越易引起肾损害，且肾损害也较严重；VUR持续时间愈长，愈易导致肾损害。
（三）VUR的自然过程
原发性 VUR如无合并症存在，逆流随年龄增长而逐渐减轻或消失。婴儿的 VUR每两年消失率为20% ～30%，因为斜埋在膀胱壁层的输尿管长度是随年龄的增长而增长的。VUR的减轻和消失与逆流的程度有密切关系，一般认为Ⅰ～Ⅲ级者85%可逐渐消失，Ⅳ级、Ⅴ级者41%能自行消失。幸而Ⅳ级以上少见。
二、VUR与肾盂肾炎
VUR时膀胱残余尿量增多，易引起细菌感染，膀胱内的含菌尿逆流至肾脏，导致肾盂肾炎。Lenaghan等报告14例 VUR男孩共发生37次肾盂肾炎，平均为2.6次/人；42例 VUR女孩共发生154次肾盂肾炎，平均为3.7次/人。男孩逆流消失之后就不再发生尿路感染，但女孩逆流消失之后仍有12/19例发生感染。
以往都认为非梗阻性慢性萎缩性肾盂肾炎是反复发作的急性肾盂肾炎的后果。近年则认为它与 VUR有密切关系。Hodson（1969）早就指出，慢性萎缩性肾盂肾炎的局灶性疤痕是由 VUR所引起。这个事实进一步得到Rolleston等（1974）及Bourne（1976）的证明。Little等发现急性肾盂肾炎痊愈后，肾脏的大小正常，未见到局灶性疤痕。Kincaid-Smith在孕妇肾盂肾炎后也未发现有炎症疤痕，除非病人合并尿路梗阻或 VUR。这些资料表明非梗阻性肾盂肾炎只有在 VUR存在时才能损害肾实质，而产生疤痕。由于儿童时的 VUR到成年后多数已消失，而肾实质的疤痕依然存在，故许多学者以此解释成人有肾盂肾炎的肾疤痕，而无 VUR的现象。
三、逆流性肾病的发病机制
早在1965年Brodeur等报告18例 VUR病人中有5例肾内逆流（intrarenal reflux，IRR），VUR时尿液逆流到肾盂及肾盏后，再由肾盏处向乳头管及集合小管逆流，故又称肾盏小管逆流（calico-tubular reflux）。这是非梗阻性肾盂肾炎细菌上行引起肾实质病变的途径。此后，Hodson（1972）在动物实验中证实 IRR。Rolleston等（1974）报道在5岁以下儿童中发现 IRR者为6.7%，并在实验动物中证明尿液从肾盏进入乳头管的部位与疤痕形成的位置相吻合。这些疤痕与非梗阻性肾盂肾炎所形成的疤痕一样，在肾的两极最多。Bourne等（1976）对119例 VUR进行详细观察，发现8例存在 IRR（6.7%），并在肾内逆流区域见到皮质萎缩及肾盂扩张。这些资料说明 IRR可以引起肾实质损害。
为什么逆流性肾病变多见于肾的两极？近年的研究证明肾两极的乳头多为复合乳头，由几个肾叶的集合管或乳头管融合而成，其开口大而直，开口于平的或凹的黏膜面。当肾盏内尿液增高时开口部内陷，易发生尿液向乳头管集合管内逆流。其他部位的肾乳头多属单乳头，小而呈圆椎形，乳头管为斜形开口于凸起的黏膜面，当肾盏内压增高时，管口关闭。因此，有人称复合肾乳头为逆流性乳头，单肾乳头为非逆流性乳头。
Moffat提出 IRR的另一类型的肾损害机制，认为肾盂穹窿角处破裂使肾盂尿漏入肾实质，是引起肾损害的原因。因为在穹窿处的乳头部组织仅覆盖一层很薄的上皮，当肾盏内压增高时上皮易破裂。这种脆弱的穹窿角仅见于6岁以下的儿童。
Cotran将尿液逆流引起的肾损害的机制归纳为5点：①菌尿；②尿动力学改变；③尿液渗漏入肾组织；④肾内血管狭窄；⑤肾小球硬化。
（一）菌尿
Ransley在猪模型中观察 VUR和 IRR产生肾疤痕的条件，发现在低压无菌及高压无菌的情况下，不产生肾疤痕；低压菌尿可产生肾疤痕，而高压菌尿产生的肾疤痕更广泛。因此，提出在 VUR和 IRR时必须有菌尿存在，才能产生肾疤痕。尿液逆流仅把细菌带到肾内，肾组织损害是细菌侵犯的直接后果。
（二）尿动力学改变
VUR时并不一定存在 IRR，只有在严重 VUR时才发生 IRR。因为肾盏内压力因素是很重要的，正常的肾盂和肾盏内液压为1.33～2.00kPa（10～15mmHg），超过此范围就可发生 IRR。当膀胱极度充盈或排尿时，由于存在严重的 VUR，致使肾盏、肾盂、输尿管腔内液压和膀胱一样，可达5.32kPa（40mmHg）或以上，则发生 IRR。由于膀胱间断地收缩，使逆流的尿液不断地冲击而产生肾损害。
（三）尿液漏入肾组织
膀胱尿逆流到肾盏，经小管或穹窿角的破裂处漏溢入肾间质，可直接刺激或通过自身免疫反应导致炎症及纤维化。众所周知，终末尿（不是原尿）在尿路途径之外是一种纤维化促进剂，因此在尿液漏溢部位均发生炎症和纤维化病变，Tamm -Horsfall蛋白（THP）是髓襻升支厚段及远曲小管细胞所分泌的一种蛋白质，随尿液排出体外，THP在肾间质的沉积可作为尿液成分漏入肾间质的标志。在小管间质性肾炎、髓质囊肿病、梗阻性肾病及逆流性肾病时肾间质有 THP沉积，说明这些疾病的肾间质炎症及纤维化是尿液直接刺激的结果。
THP在肾组织内引起的免疫反应，日益被人们所重视，Hoyer以 THP免疫鼠，产生了 THP自身抗体和伴有颗粒样沉积的小管间质性肾炎，髓襻升支的小管上皮有 IgG、C3及 THP沉积，小管周围有淋巴细胞、浆细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润，并认为这些免疫复合物是原位形成的。Mayrer等报告注射同种兔尿或 THP后，使兔产生间质性肾炎，同时证明 THP特异性 T细胞介质和抗体依赖细胞毒性诱发了这种肾损害。
（四）肾内血管狭窄
由于尿液漏溢到肾小管外的间质及毛细血管和直血管，引起炎症及纤维化，导致肾内血管闭塞及狭窄。进一步引起肾内缺血性病变及继发性高血压。在肾静脉血中可测到肾素浓度增高。
（五）肾小球硬化
近年来，引起人们重视的是 VUR导致局灶性节段性肾小球硬化问题。Kincaid-Smith认为此种肾小球硬化的病变与肾病综合征中的局灶性节段性肾小球硬化相似。Cotran将本病肾小球硬化的发病机制归纳为：①免疫损害。认为这种肾小球损害是由细菌及其代谢产物或自身免疫复合物所致。自身抗原可能是刷状缘相关抗原或 THP。Zimmerman等和Nicastri都报道在疤痕区以外的肾小球系膜及内皮下有 IgM 及C3呈颗粒状沉积。②大分子物质被攫取后，导致系膜细胞功能不全。③肾内血管病变。多数病人有肾内小叶间动脉内膜增生，中层肥厚。可能是引起肾小球硬化的主要原因。④肾小球高滤过作用。病变区肾小球组织减少，完整的肾小球发生动力学改变而出现硬化。动物实验证明，肾单位减少75%时肾小球硬化呈进行性发展。
四、逆流性肾病的病理特点
RN的病理改变以肾上下极为突出，尤其是上极更为明显。逆流的乳头管及集合管明显扩张，管腔周围间质水肿、充血，伴有淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞浸润。继之肾小管萎缩，部分小管变成甲状腺样区，出现局灶性纤维化及肾小球周围纤维化。广泛纤维化常见于反复细菌感染的病人，弓形动脉及小叶间动脉纤维弹力膜增生，血管腔狭窄，肾小球纤维化。肾脏表面高低不平，以两极为著，纤维束伸入肾周围的脂肪囊，包括肾门组织，常伴有淋巴结肿大。
五、临床表现和诊断
原发性RN早期常无自觉症状，但易发生反复发作性尿路感染，多数属于肾盂肾炎。由于膀胱残余尿量增多，重复排尿时仍有相当尿量排出。继之可出现夜尿、多尿等肾浓缩功能障碍，也可发生低血钾、低血钠及肾小管性酸中毒。早期有少量蛋白尿（常<1g/d）为肾小管性低分子量蛋白尿。当发生局灶性肾小球硬化后，尿蛋白增加，尿蛋白量常>2g/d。Cotran在报告中指出，尿蛋白量常超过肾病综合征的标准，甚至12g/d，两侧病变伴局灶性肾小球硬化者都有明显蛋白尿、血肌酐增高，单侧病变伴局灶性肾小球硬化者蛋白尿和血肌酐水平较低。
人们早就认识到慢性肾盂肾炎与高血压的关系。目前已有许多资料证明 RN与高血压之间的密切关系。Hodson（1978）报道100例RN中有严重高血压者占49%。Kincaid-Smith发现有肾内疤痕的慢性萎缩性肾盂肾炎病人50%有高血压，而无疤痕的仅5.9%有高血压。她认为 RN 是儿童及青年发生恶性高血压的最常见原因，在成人恶性高血压中发现27%存在 RN 或慢性萎缩性肾盂肾炎。
本病系慢性进行性疾病，最后发生肾功能衰竭。Kincaid-Smith报道在130例末期肾功能衰竭成年病人的肾切除标本中证实由RN引起者占18.5%，其中女性占62%，2/3病例年龄在35岁以下。欧洲移植透析协会报道50岁以下的尿毒症病例中本病约占15% ～20%，在儿童尿毒症中约占20% ～30%。
RN的诊断标准可归纳如下：①反复发作的尿路感染史；②排尿性膀胱造影或核素检查见到VUR（成人往往不存在）；③肾盂、肾盏扩张及变形，肾盏处有时可见到放线状造影剂阴影，肾皮质变薄；④肾体积缩小；⑤临床具有小管间质性肾炎的特点；⑥高血压及蛋白尿。
六、预后和治疗
前已述及，RN为一慢性进行性疾病，最后可发展到尿毒症。影响其预后的因素较多，现将其归纳于下：
1.年龄 许多学者都认为 VUR儿童年龄愈小愈易引起肾损害，这是因为在婴幼儿及儿童时期肾脏发育成长未完全，对损害因素特别敏感。
2.VUR的程度 出现RN者多属Ⅲ级及Ⅳ级 VUR。逆流量大，肾盂肾盏内压力高，则肾损害就严重。
3.尿路感染 肾盂肾炎可加剧肾损害。Ransley报告中指出，VUR动物尿路感染1周后，约50%产生肾损害；感染持续2周以上，全部出现肾损害，3～4周后可见到肾内疤痕收缩。
4.严重高血压 严重高血压表明肾内血管狭窄及缺血程度严重，高血压本身又可加重肾损害。
5.血肌酐和蛋白尿 许多学者指出，RN病人的血肌酐和蛋白尿的程度相平衡，尿蛋白超过2～3g/24h者多数伴有高血压和肾功能障碍，经3～5年约20%进入肾功能衰竭。
6.妊娠 妊娠除易发生肾盂肾炎之外，可以加重 VUR及肾缺血，往往促使病人严重高血压和肾功能衰竭。
RN的防治主要是防止肾损害的发生和进展，最重要的是制止尿液逆流和控制感染。抗逆流手术应用于临床已有30多年，由于 VUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻，故手术适应证应严加限制。Willscher等认为仅适用于：①VUR 持续存在，应用抗菌药物治疗仍反复感染者；②重度VUR，伴有感染者。近年使用内窥镜下注射 teflon治疗，取得较好效果。
Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后。Torres等观察手术组与非手术组病人的结果，认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别。
近年来，多数学者主张严格控制感染，等待 VUR自行消失或减轻。对儿童 VUR严格控制感染，经10年观察很少发现肾内疤痕形成及进行性肾功能损害。
•钱桐荪•
主要参考文献：
刘红、沈克勤 .膀胱输尿管返流的诊断与治疗 .肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5（1）：56
Ross JH.The evaluation and management of vesicoureteral reflux.SeiminNephrol，1994，14：523
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