9-2-第二节 肾性氨基酸尿

肾性氨基酸尿是一组以肾小管对氨基酸转运障碍为主的疾病。肾小管和小肠的氨基酸转运的载体往往由相同的基因所控制，所以一些肾性氨基酸尿症可同时伴有小肠氨基酸吸收障碍。

      氨基酸为小分子物质，可自由通过肾小球滤过膜，原尿内的氨基酸98% ～99%被近端肾小管重吸收，24小时终尿中总氨基酸含量只有3.0g以下，尿中排泄氨基酸的种类与其血浆浓度及肾小管重吸收功能有关。

      肾小管重吸收氨基酸的能力有限，当血浆氨基酸浓度过高，单位时间内肾小球滤过氨基酸的量超过肾小管重吸收极限时，可以发生溢出性氨基酸尿。当肾小管重吸收氨基酸功能减损时，即使血浆氨基酸浓度正常，也会发生肾性氨基酸尿。

      肾小管重吸收氨基酸的载体有两大类：一类是多氨基酸载体，同一载体可转运多种氨基酸；另一类是寡氨基酸载体，即一种载体只能转运一种或两种氨基酸。氨基酸重吸收过程的多个环节都可发生障碍，不同的环节发生障碍引起不同类型的氨基酸尿症。

一、胱氨酸尿症（cystinuria）

      本病为一种家族性常染色体隐性遗传性疾病。近端肾小管与空肠黏膜上皮细胞对胱氨酸及二碱基氨基酸（赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸）有转运缺陷。临床分为三种亚型：三种亚型的同型合子尿中胱氨酸、赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸都阳性，Ⅱ型及Ⅲ患者的异型合子尿中胱氨酸及赖氨酸也阳性，空肠胱氨酸转运异常，Ⅲ型异型合子患者还伴有空肠赖氨酸及精氨酸转运异常。近年研究发现Ⅰ型患者的发病与 SLC3A1或 rBAT基因变异有关，变异部位在2p.21，至今已经发现38种变异方式。而Ⅱ型及Ⅲ型的变异部位则在19q13.1。

      本病国人的发病率不明。Cabello-Tomas等报告西班牙 Valencian地区的发病率为1∶1887，同时他们还认为薄层色谱法（thin layer chromatography）是一种可靠的大面积调查本病的方法。

      正常人尿中胱氨酸排量仅为18mg/gCr（每克肌酐）。而胱氨酸尿患者则可高达600mg/gCr，或0.5～1.8g/24h，为正常人的30倍。胱氨酸溶解度很低，在pH 为5.0～7.0时，每升尿中仅能溶解0.3～0.4g。故患者尿中极易析出结晶，形成结石。

      （一）临床特点与诊断

      本病发病无性别差异，男性患者容易发生结石。虽然本病与生俱来，但常在20～30岁时因突然结石发作才获诊断，个别患者到80岁才首次发作。主要表现有：

      1.特异性肾性氨基酸尿 尿中有大量胱氨酸与三种二碱氨基酸，尿胱氨酸排泄量较大者可在浓缩尿沉渣中见到胱氨酸结晶，这对本病的诊断具有重要价值。三种亚型的同型合子尿中胱氨酸、赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸都阳性，Ⅱ型及Ⅲ患者的异型合子尿中胱氨酸及赖氨酸也阳性。

      2.胱氨酸结石 尿路结石往往是患者获得诊断的重要线索，常引起反复肾绞痛、血尿、梗阻及继发感染等。结石与氰化硝普钠呈阳性反应，可作为筛选性诊断试验。如尿胱氨酸排泄量较少，其浓度维持于饱和度以下，则称之为无结石性胱氨酸尿症（acalculous cystinuria）。Stoller等通过对一例患者家系成员的调查，发现在摄入相同饮食72小时以上，3例形成结石的患者平均尿胱氨酸浓度为496mg/gCr；6例平均年龄达 50岁但是没有尿路结石的患者平均尿胱氨酸浓度为 364mg/gCr；另有34位成员尿胱氨酸浓度轻度升高（平均为151mg/gCr），只有2位成员平均年龄达44岁，但尿胱氨酸浓度正常。本研究提示，每一例严重胱氨酸尿症患者的家系中，可能有若干名无结石的胱氨酸尿轻症患者。

      3.躯体矮小，智力发育迟缓 可能与大量氨基酸（特别是赖氨酸）丢失有关。

      4.吡咯烷及呱啶尿 由于空肠对这些氨基酸吸收不良，大量赖氨酸与鸟氨酸在肠道降解产生尸胺与腐胺，吸收后被还原成吡咯烷与呱啶从尿排出。

      5.其他 少数患者常合并遗传性低血钙、遗传性胰腺炎、高尿酸血症及肌萎缩等。

      （二）治疗

      早期诊断，及时防治结石，可以减少并发症，患者可长期存活。严重患者长期不予治疗可因结石及其并发症反复发作引起肾衰竭。Lindell等就胱氨酸尿症对肾功能的影响进行了研究，他们发现在开始内科治疗之前肾脏X线检查，43%（13/30）的双肾患者有肾功能相对异常；在内科治疗的后期50%（17/34）的双肾患者有相对肾功能异常，30%（12/40）患者的肾小球滤过率低于正常值，30%（22/74）肾脏的分侧肾脏肾小球滤过率下降，有30%的患者肾小球滤过率及肾脏造影检查都正常，但没有发现终末期肾衰竭患者，伴有鹿角样结石的肾脏其分侧肾脏肾小球滤过率低于其他肾脏。本研究提示，积极内科治疗对于保护肾脏功能极为有益。

      1.预防与治疗尿路结石 临床预防胱氨酸尿症引起尿路结石有两个基本点：一是降低尿胱氨酸浓度，另一是增加胱氨酸溶解度。标准的治疗方法包括水化尿液、适度限制盐及蛋白质摄入、碱化尿液及使用硫醇衍生物。当然，在正式内科治疗前应首先了解患者尿胱氨酸的排泄量，如排泄量较少，属于“无结石性胱氨酸尿症”，可不予特别治疗，动态观察，定期复查。

      水化尿液要保证24小时尿量达4升以上，特别强调夜间临睡前饮水，使夜尿量维持在1.5升以上；因为夜间长时间不饮水，尿液高度浓缩，是胱氨酸尿症形成尿路结石的关键。

      碱化尿液可增加胱氨酸溶解度，可使用碳酸氢钠或枸椽酸钾，使用剂量应因人而异，维持尿 pH在7.5以上。一般开始使用碳酸氢钠 1.0g每天3次，以后随尿 pH 值变化加以调整。也可使用10%枸椽酸钾，以10ml每天3次为起始剂量。

      当尿胱氨酸排泄量过大时（>750mg/d或3mmol/d），或使用水化与碱化尿液不能有效预防尿路结石时，可考虑使用硫醇衍生物，如 D-青霉胺、硫普罗宁（tiopronin）、α-巯基丙酰戊炔甘油（alpha-mercaptopropionylglycine）等，近年还有人试用卡托普利。这类药物与胱氨酸形成高溶解度的二硫化物，大幅度降低尿中游离胱氨酸浓度。但这类药物可引起血清病样反应、一过性粒细胞减少、蛋白尿及可逆性肾病综合征等。Akakura随访发现，在水化尿液与碱化尿液的基础上，部分患者给予D-青霉胺或α-巯基丙酰戊炔甘油，可以有效地抑制尿路结石的生长。Asanuma等对15例儿童患者进行了动态观察，发现3例经上述治疗后尿胱氨酸浓度控制在138～326mg/gCr，结石逐渐消失；30%使用硫普罗宁者有显著副作用（其中 1例为肾病综合征）；使用 D -青霉胺者85.7%发生副作用。Chow等对16例患者进行了研究，他们在使用 D-青霉胺或α-巯基丙酰戊炔甘油失败的情况下，使用了卡托普利。结果显示，D-青霉胺和α-巯基丙酰戊炔甘油都能使水化尿液与碱化尿液治疗失败的患者产生结石的机率下降，卡托普利也有相同的作用，但疗效似乎不如前两者，与他们也无相加作用。

      本病为终生疾病，一些患者不能长期维持治疗，所以严重胱氨酸尿症患者发生尿路结石的概率很高，这时需要外科治疗。胱氨酸结石体外震波疗法效果不好。Asanuma等报告13例患者，外科治疗的成功率分别为：手术取石术100%，腔内取石80% ～100%，体外震波43%。

      2.对症处理 如控制继发感染，缓解梗阻症状，治疗肾功能不全等。

二、Hartnup病

      本病是一种常染色体隐性遗传病，是近端肾小管和空肠黏膜对中性氨基酸或单氨基-单羟基氨基酸转运障碍所致，其中最重要的是色氨酸转运障碍。

      近端肾小管和空肠黏膜对中性氨基酸或单氨基-单羟基氨基酸转运障碍，引起如苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、组氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺及天门冬酰胺等在尿及粪中大量丢失。其中色氨酸和苏氨酸为必需氨基酸，必需从外界摄入，体内不能生成。色氨酸能在体内转变为尼克酸（亦称烟酸），60mg色氨酸提供1mg尼克酸。后者为维持皮肤、胃肠道及神经功能所必需。烟酸不足造成糙皮病样皮肤损害和神经症状。在肠道内色氨酸等氨基酸经细菌作用产生的降解产物，可吸收入血，引起中枢神经系统中毒，表现为发作性小脑性共济失调和精神症状。

      国人本病的发病率尚没有专门调查，在澳大利亚新南威尔士地区发病率为1/33000。

      （一）临床表现

      大多数患者幼年出现症状，呈间歇性，成年后可自发性缓解。部分患者至成年才发病。

      1.体型矮小 一般认为幼年发病者可有体型矮小，这是由上述氨基酸从尿中和粪中大量丢失，引起营养障碍所致。但是根据 Wilcken等对澳大利亚的15例儿童患者进行的长期动态观察，本病对儿童的生长发育影响较小，身高仅受到轻微的影响，智力发育正常。

      2.皮肤损害 光感性糙皮病样皮疹，在身体暴露部位，日晒后皮疹加重。Mori等报告1例37岁的成年发病患者，临床上只表现为神经精神症状，无皮肤改变。

      3.神经精神症状 严重者可有发作性小脑共济失调，偶有精神症状，能于数周内自发性缓解。Tahmoush等研究发现，严重脑病发作者可有弥漫性脑萎缩，皮质有广泛性神经元丢失，小脑普肯耶细胞减少。过度活动与哺乳可加重皮肤与神经系统症状。本病预后良好。

      （二）诊断

      单凭临床表现尚不足以确诊本病。DaGloria等报告1例患者，临床表现与 hartnup病极为相似，有光感性糙皮样皮疹、智力障碍、间歇性小脑共济失调，但实验室检查未能找到本病的确诊依据（色氨酸尿症及小肠色氨酸吸收不良）。所以，本病的诊断必须临床表现结合下列实验室检查：

      1.特异性肾性氨基酸尿，主要是单氨基单羧基氨基酸，如苏氨酸、丝氨酸、色氨酸、组氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺及天门冬酰胺等。

      2.大便中也有大量色氨酸及其他支链氨基酸。

      3.尿中有大量吲哚代谢产物（未吸收氨基酸在肠道内经细菌分解产生），如吲哚基-3-乙酸，尿蓝母等。

      （三）治疗

      大多数患者经积极治疗，随年龄增长可自行缓解。

      1.既往多主张高蛋白饮食，力求增加氨基酸的供应量。但本病的关键是色氨酸吸收障碍，高蛋白饮食，充其量对于那些由于肠道色氨酸吸收载体数量不少但与色氨酸结合力下降的患者可能有一定疗效。对于那些有小脑共济失调及精神病发作患者，高蛋白饮食后可因为大量未被吸收的氨基酸被肠道细菌分解，产生更多的毒性物质，加重脑病。

      2.补充烟酰胺 对于色氨酸缺乏继发性烟酸不足产生的临床症状有效，有助于改善糙皮病样皮炎与神经系统表现。一般口服给药，每次50～100mg，每日3～4次。餐后服用可减少胃肠道副作用。常见的副作用有：皮肤潮红、热感、瘙痒，有时可引起荨麻疹、恶心、呕吐、心悸、轻度肝功能减退、视觉障碍。消化性溃疡患者忌用。

      3.抑制肠道毒性物质的形成与吸收 给服碳酸氢钠可促进吲哚代谢产物排出，减少肠道支链氨基酸的脱羧使用。还可服用新霉素及庆大霉素口服液等，杀灭肠道细菌。严重神经系统症状者还可给以洗胃，清洁灌肠。

      4.补充色氨酸替代品 Jonas等报告，一种脂溶性色氨酸衍生物色氨酸乙基酯（tryptophanethy lester）可用于治疗本病。本病患者的血清及脑脊液色氨酸浓度低下，脑脊液中血清素的代谢产物5-羟吲哚醋酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）也低于正常值的 50%，口服 L-色氨酸200mg/kg只能使血清色氨酸浓度一过性轻度升高，给予色氨酸乙基酯200mg/kg则可以迅速使血清色氨酸浓度显著升高，改用每6小时口服色氨酸乙基酯200mg/kg，可使血清和脑脊液色氨酸浓度维持于正常水平。脑脊液5-HIAA也升高到正常。经过8个月的临床观察，未发现显著毒副作用，慢性腹泻缓解，体重有所增加。

[ 本帖最后由 管理员 于 2008-5-15 16:42 编辑 ]