药物性肾损害（drug induced nephropathy）是指临床用药过程中由药物毒副作用引起的肾脏损害。肾脏是排泄水溶性物质的器官，肾小管重吸收99%的水分后，如果水溶性药物或其代谢产物不被重吸收，其尿液浓度可达血浆浓度的100倍。所以水溶性药物或其代谢产物容易引起肾损害。药物性肾损害的作用机制可分为：
1.药物肾毒性作用 具有浓度依赖性，主要发生于肾小管上皮细胞，引起上皮细胞变质与功能障碍。有些药物（如非甾体类消炎药）也可引起肾小管损伤。
2.药物变态反应肾损害 与药物的使用剂量无关，常伴有全身过敏的表现，个体差异较大，肾上腺糖皮质激素治疗有效。
3.药物在肾小管内因过饱和发生结晶 具有浓度依赖性。
4.药物性血管内溶血引起肾损害 大量血红蛋白引起肾小管阻塞，发生肾小管梗阻性急性肾衰竭。
5.药物引起缺血性肾损害 可引起肾损害的药物种类繁多，肾脏受损的表现也多样，常见的临床类型及相关药物有：
（1）急性肾小管坏死 氨基苷类抗生素、造影剂、顺铂、
两性霉素B、头孢噻啶、重金属。
（2）肾前性肾衰竭 非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、造影剂、环孢素。
（3）间质性肾炎伴急性肾衰竭 青霉素类、磺胺类、头孢类、苯妥英钠、别嘌醇、NSAIDs、利尿剂。
（4）梗阻性急性肾衰竭 甲氨蝶呤、阿昔洛韦、造影剂及磺胺药。
（5）慢性肾衰竭 止痛剂、锂、铅、亚硝基脲、环孢素。
（6）肾病综合征 金制剂、青霉胺、卡托普利、海洛因、吲哚美辛。
（7）高钾血症β-受体阻滞剂、NSAIDs、ACEI、螺内酯、氨苯蝶啶、钙通道阻滞剂、环孢素。
（8）低钠血症 NSAIDs、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、氯贝丁酯、长春新碱、锂盐、地美环素。
（9）肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）。
（10）肾性高血压 环孢素。
药物肾损害的危险因素包括：老年、脱水、基础肾脏病、高血压、血清电解质异常、心衰竭、肝功能障碍等。使用肾毒性药物之前了解药物过敏史及用药背景，在用药过程中动态监测血清药物浓度，对防治药物肾损害非常重要。
一、抗菌药
可引起肾损害的抗生素种类繁多，各自的肾毒性强度、作用机制、作用部位、临床表现及预后也不相同。
（一）氨基苷类抗生素
氨基苷类抗生素（AG）的肾脏毒性作用是引起中毒性肾小管变性坏死，其肾毒性强度依次为：新霉素>庆大霉素>卡那霉素及丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素。临床上以庆大霉素肾中毒最为常见。
庆大霉素在血液内绝大部分呈游离状态，与蛋白质结合只占10%，在体内不进行生物转化，排泄方式主要是以原形从肾小球滤过，近端肾小管部分重吸收（10% ～30%）。由于肾小管大量重吸收水，而只有小量庆大霉素在近端小管重吸收，所以肾小管内庆大霉素浓度比血浆增高数十倍。庆大霉素为阳离子物质，与近端小管上皮细胞刷状缘结合，经胞饮作用进入细胞内，通过破坏溶酶体、刺激细胞产生多种自由基、启动细胞凋亡程序等多种途径，引起上皮细胞变性坏死。
庆大霉素肾毒性作用的临床表现是急性肾小管坏死肾衰竭，不少患者表现为非少尿型急性肾衰竭，容易被漏诊。表现为少尿型急性肾衰竭者临床经过典型，少尿期为1～2周，其长短与患者的基础状况（如有无糖尿病、高血压、脱水、同时使用利尿剂、基础肾功能状态、同时使用其他肾毒性药物、肾脏灌注不良等易感因素）、药物使用剂量及持续用药时间等有关。部分庆大霉素急性肾衰竭患者少尿期反而表现为低钾血症，可能与基础疾病有关，因为大部分使用 AG的患者有失钾倾向。基础肾功能良好的患者，经积极治疗后肾功能多能恢复正常。慢性肾减损的患者发生庆大霉素肾衰竭，肾功能难以恢复至基础水平。
AG肾损害防治要点：
（1）合理用药，对于那些敏感性增加的患者尽量少用或不用该类药物。
（2）对于需要使用本类药品、临床上又伴有血容量不足或脱水的患者，要注意纠正血容量及脱水。
（3）避免与利尿剂合用。
（4）避免与其他肾毒性药物合用。
（5）对于肾脏功能减退的患者，要根据肾小球滤过下降的程度，调整AG的使用剂量。
（6）用药过程中密切动态观察尿常规及肾小管功能，一但发现肾脏损害的苗头，要及时处理。防止非少尿性肾衰竭漏诊。
（7）发生急性肾衰竭后及时按照肾衰竭的一般原则处理，必要时进行血液净化治疗。
（二）β内酰胺类抗生素
青霉素类可引起过敏性间质性肾炎，以甲氧西林及氨苄西林最为常见。大剂量青霉素 G、羧苄西林等常可影响肾小管对钾的重吸收，导致低钾血症。
第一代头孢霉素都有不同程度的肾毒性，尤其是头孢噻啶（先锋Ⅱ）（每日用量超过6.0g可发生急性肾衰竭），而头孢氨苄及头孢拉啶等肾毒性则不明显。本类药物以有机阴离子的形式主要从近端肾小管排泄，对肾小管上皮细胞的酶活性具有抑制作用，偶尔，可引起急性间质性肾炎。与AG、呋塞米联用肾毒性作用增强，老年人、原有肾脏疾病者、血容量不足及电解质紊乱者，对本类抗生素肾毒性作用的敏感性增加。治疗措施首要的是立即停药，大多数患者肾功能可逆转。肾毒性作用的防治原则与AG肾毒性相同。由青霉素类引起的过敏性间质性肾炎，激素治疗有效。
（三）四环素
四环素类的肾毒性包括：其抗蛋白同化作用使血清尿素氮浓度增高，而肌酐浓度不升高，在肾功能减退者加重氮质血症；Fanconi综合征（过期变质的四环素引起）；肾性尿崩症；急性肾衰竭（地美环素）。停药后肾毒性作用多逐渐消退。
（四）两性霉素B
两性霉素B肾毒性与使用剂量有关，成年男性蓄积量超过5.0g可引起肾毒性，老人及血容量降低者肾损害的易感性增加。病理生理变化以肾小球滤过率下降的同时伴有不同程度的肾小管功能障碍，临床表现有：肾浓缩与稀释功能障碍（严重者表现为肾性尿崩症）、远端肾小管酸中毒、肾性失钾及非少尿性急性肾衰竭等。肾毒性作用发生后，主要是停药及对症治疗。甘露醇可以显著减轻两性霉素B的肾毒性。
（五）利福平
利福平过敏可引起急性间质性肾炎。大多发生于间断用药的患者，某些患者还可伴发肝损害、血小板减少及血管内溶血等。治疗的关键是停止使用利福平，对症治疗。肾上腺糖皮质激素可能有一定疗效。
（六）磺胺药
可通过下列三条途径引起肾脏损害：①大剂量使用磺胺噻唑、磺胺嘧啶，在肾小管内形成结晶，引起肾小管梗阻性急性肾衰竭；②过敏引起急性间质性肾炎；③对先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，引起溶血性贫血及血红蛋白尿，严重者引起肾衰竭。用药前及用药过程中注意水化及碱化尿液，用药剂量适当，可以预防尿路内磺胺结晶形成；一旦结晶引起急性肾衰竭，可做膀胱镜输尿管插管，以温热的碱性溶液（10%碳酸氢钠）冲洗肾盂，仍不能解除梗阻者，按梗阻性肾病处理。有磺胺药过敏史者禁止使用本类药物，发生过敏性急性间质性肾炎后，在停药的基础上，可以适量使用激素。发生与溶血有关的急性肾衰时，如仍有利尿反应，可以进行利尿与碱化尿液，少尿者注意防治水中毒及高钾血症。
二、非甾体类抗炎药（NSAIDs）
（一）临床表现与发病原理
NSAIDs可通过多种机制引起肾损害：
1.抑制前列腺素合成过程中的环氧化酶 NSAIDs的基本药理作用是抑制前列腺素合成所需的环氧化酶（cyclooxygenase，COX），所以，NSAIDs的主要肾脏毒副作用是引起或加重肾脏缺血。血容量正常时，肾脏合成前列腺素（PG）较少，这时 PG对于维持肾脏血流动力无关紧要。在血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素等缩血管因子的作用下，PG代偿性合成增多。使用 SNAIDs后，PG合成受阻，缩血管因子失去对抗因素，血管强烈收缩。处于低灌注状态及肾素分泌亢进状态的肾脏对NSAIDs高度敏感，这时PG合成过程一旦被抑制，肾脏入球小动脉收缩，肾小球灌注不良，肾小球滤过率急骤下降。使用利尿剂、心功能不全、肝硬化、老年人、伴有基础肾脏疾病及 SLE患者的肾脏都处于低灌注及肾素分泌亢进状态，所以他们对 NSAIDs高度敏感。所有的 NSAIDs都可通过抑制COX的活性，引起肾脏功能损害，其中以吲哚美辛（消炎痛）肾损害最常见。
正常情况下巨嗜细胞提呈了抗原，该巨嗜细胞合成 PG 增多，后者抑制淋巴细胞合成淋巴因子，从而减弱或抑制抗原接触引起的炎症反应。NSAIDs抑制巨嗜细胞 PG的合成，淋巴细胞得以无限制地增殖与合成淋巴因子。一些淋巴因子可使肾小球毛细胞血管壁通透性增加，引起蛋白尿；NSAIDs抑制COX后，还可使花生四烯酸向白三烯（leukotriene）及脂氧素（lipoxin）转化增多，一些白三烯及脂氧素也可增加毛细胞血管通透性，另外它们还发挥化学趋化作用，吸引淋巴细胞、嗜酸细胞及多形核白细胞，加剧炎症反应。NSAIDs抑制PG合成后，肾小管氨产生增加，形成的铵盐可通过旁路激活补体，一部分补体发挥炎症趋化作用，一部分补体发挥膜攻击作用，引起或加重间质性肾损伤。
使用NSAIDs后常表现为肾小管髓襻升支粗段对利尿剂抵抗。PG还有阻碍ADH 水通道的作用，使用 NSAIDs抑制PG对ADH 的对抗作用，导致不适当水重吸收增加，产生稀释性低钠血症。潜在性心脏病及高血压患者极易在使用 NSAIDs后发生水钠潴留。因为肾素分泌需要 PG（尤其是PGE），所以 NSAIDs也可引起肾素-血管紧张素-醛固酮分泌抑制，由此引起高钾血症。糖尿病、肾衰竭、使用β受体阻滞剂或ACEI的患者，可发生致命性高钾血症。NSAIDs对肾脏水电解调节作用干扰的总后果是：水肿、高钾血症、低钠血症（相对少见）。
正常情况下，PG的扩血管作用对于维持近髓肾组织的血供殊为重要，PG合成被抑制后，肾髓质持续缺血，可发生肾乳头坏死（renal papillary necrosis）。所有的 NSAIDs都可引起肾乳头坏死，许多患者有基础肾脏疾病或者同时服用其他镇痛药物。与止痛药肾病一样，长期服用 NSAIDs达4～5年者，可发展为慢性肾衰竭。
2.间质性肾炎 使用 NSAIDs数月（最少数日，最多2年）后可发生间质性肾炎，有的患者同时伴有肾衰竭及肾病综合征，肾脏有显著的微小病变样改变。典型 NSAIDs引起的间质性肾炎具有下列表现：迅速发展的水肿，精神萎糜，蛋白尿（尿蛋白排泄量一般达肾病综合程度），镜下血尿与脓尿，血清肌酐浓度因人而异。由 NSAIDs引起的间质性肾炎与其他药物过敏引起的间质性肾炎有显著的不同（见表8.4.1）。
NSAIDs急性间质性肾炎伴急性肾功能衰竭及肾病综合征，大多数患者与非诺洛芬（fenoprofen）、布洛芬及萘普生有关。肾病综合征可以不伴有急性肾功能衰竭，急性肾功能衰竭的患者也可不伴有蛋白尿。
NSAIDs间质性肾炎的临床经过个体差异较大，有些患者撤药后，数日内迅速缓解，有些患者则发展至肾衰竭，严重者需要血液净化治疗。部分 ARF患者在数次血液净化治疗后，进入缓解期；一部分则肾功能较长时间不恢复，但给予肾上腺糖皮质激素后有显著改善；还有一部分患者肾功能永久性不恢复。
有些 NSAIDs间质性肾炎患者临床缓解后，在无意中再次接触 NSAIDs后，间质性肾炎复发，偶尔在使用了不同化学结构的 NSAIDs后，间质性肾炎也复发。有个别报告，在不接触 NSAIDs的情况下，间质性肾炎也可自行复发，这种患者对肾上腺糖皮质激素敏感。
综上所述，NSAIDs可引起多种形式的肾损害：①诱发或加重肾脏低灌注状态；②急性肾衰竭；③高钾血症；④钠水潴留；⑤肾病综合征不伴间质性肾炎；⑥间质性肾炎伴肾病综合征；⑦间质性肾炎不伴蛋白尿；⑧肾乳头坏死；⑨慢性肾衰竭。
（二）病理
NSAIDs间质性肾炎时炎症反应不如过敏性间质性肾炎那样显著，间质内细胞浸润无特异性，一般以 T淋巴细胞为主，嗜酸性细胞浸润变异性较大。细胞再生普遍存在。肾小球硬化在老年患者中较常见，这不能排除老年性变化。可见肾小管周围及间质内有补体成分沉积。少数 NSAIDs间质性肾炎不伴肾病综合征，肾脏病理改变与过敏性间质肾炎相似，肾组织有嗜酸性细胞浸润，血液嗜酸细胞也增多。急性间质性肾炎伴肾病综合征时，病理上可见肾小球呈微小病变性改变，上皮细胞足突融合。有时，NSAIDs撤除，但微小病变仍可发展为局灶性肾小球硬化。酮洛芬可引起可逆性膜性肾病。偶尔，使用吲哚美辛可引起抗中性粒细胞抗体相关性间质性肾炎。
（三）诊断
使用NSAIDs的患者，发生肾病综合征及严重肾衰竭，首先考虑 NSAIDs间质性肾炎的诊断。发生肾衰竭不伴肾病综合征的患者，诊断较困难。如患者年龄较大，心功能欠佳，肾脏灌注不良，立即停药观察肾脏功能，如数日内肾功能无显著改善，应及时做肾活组织检查，以明确有无间质性肾炎。如改善心脏功能的措施及改善肾脏灌注的措施无济于肾脏功能的恢复，要考虑肾乳头坏死或间质性肾炎的诊断。
（四）预防与治疗
高明的临床医生，不治已病，治未病。预防工作殊为重要。对那些处于肾脏低灌注及肾素高分泌状态的患者（使用利尿药、心功能不全、肝硬化、老年人、伴有基础肾脏疾病及 SLE患者），尽量不用或少用 NSAIDs，如果要用则应该使用那些选择性地抑制 COX2的 NASIDs。近年研究发现，COX有两种类型，COX1为结构型，参与生理性 PG 合成；COX2为诱导型，参与病理性 PG 合成。选择性COX2抑制剂可以在不影响肾脏血流动力学的前提下，抑制病理性 PG合成，达到治疗疾病的目的。目前国内已有双氯芬酸（扶他林）及萘丁美酮两种选择性 COX2抑制剂供临床选用。
NSAIDs制剂与同类药物合用会增加 NSAIDs的毒副作用。如果将 NSAIDs与 ACEI合用，NSAIDs使入球小动脉收缩，ACEI使出球小动脉扩张，导致毛细胞血管有效滤过压下降，肾小球滤过率严重降低，可诱发急性肾衰竭（ARF）。
功能性ARF的早期，及时去除 NSAIDs肾功能可完全恢复。一般认为，NSAIDs引起肾衰竭，撤药2～3周肾功能无显著改善者，宜使用肾上腺糖皮质激素。
在ARF少尿期尤其要注意防治水中毒及高钾血症。少尿期严格控制水摄入，保持每日体重下降0.3kg左右，如已经发生显著水潴留，则要加强透析超滤，去除潴留的水。低钾饮食，每日动态观察血清钾水平，解决高钾血症最有效的办法是血液透析。低钠血症一般是稀释性的，解决水潴留问题后，血钠水平自然恢复正常。水潴留伴稀释性低钠血症盲目给予高渗氯化钠会加重心脏负荷，诱发心衰竭。
NSAIDs肾病综合征的治疗关键是尽早停止使用 NSAIDs。停药后2～3周仍无好转迹象者，可考虑使用肾上腺糖皮质激素。使用血浆及白蛋白制剂对于纠正低白蛋白血症无济于事。水肿明显者，在停止使用 NSAIDs后，可以适当使用利尿剂。
发生慢性肾衰竭的患者按照慢性肾衰竭的一般原则治疗，总体上，在患者未进入尿毒症阶段（血清肌酐低于550μmmol/L，没有肾衰竭代谢性酸中毒及尿毒症症状），治疗的重点是防止或阻止慢性肾衰竭的发展。而进入尿毒症期之后，主要是对症治疗及肾脏替代治疗，以延长患者的生命。
三、镇痛剂肾病（analgesic abuse nephropathy，AAN）———肾乳头坏死（papillary necrosis）
滥用镇痛剂引起肾脏损伤，于1953年首先由瑞士学者报告。目前西方滥用镇痛剂严重的国家AAN的发生率较高，在美国AAN慢性肾衰竭在整个慢性肾衰竭的构成比为1% ～10%，而在澳大利亚则高达20%以上。本病在我国发生率较低，但并不罕见。早期诊断殊为重要，因为及时停药可使病变部分逆转。
（一）病理
早期AAN表现为镇痛剂微血管病变（analgesic microangiopathy）。病变部位主要在肾脏髓质内部，肾间质及髓襻上皮细胞零星坏死，直小血管壁显著增厚与透明样变性。这些改变也见于肾盂及输尿管。后期表现为肾乳头坏死。随着病变的发展以及肾脏直小血管阻塞进行性加重，肾髓质坏死区域逐渐扩大，从肾乳头向外髓延伸，最后波及整个肾乳头。肾乳头坏死组织可停留于原位，也可脱落进入排尿系统。另外可见肾小管萎缩、间质纤维化及单核细胞浸润等。肾小球也可发生局灶性节段性硬化，这可能是AAN 引起肾脏血液动力学变化的结果。一般认为肾皮质改变是继发性的，它主要发生于肾乳头坏死的邻近区域。
（二）发病原理
AAN通常与长期摄入含有非那西丁（phenacetin）及阿司匹林的复方制剂有关。1983年Dubach等研究发现，长期大量服用复方镇痛剂的妇女，12%的患者血清肌酐浓度显著上升（对照组只有1.4%），而服用非那西丁、阿司匹林及扑热息痛单方制剂的患者罕有肾乳头坏死及慢性肾功能衰竭发生。后来一些学者对类风湿性关节炎患者研究后发现，尽管这些患者长期大量服用阿司匹林，其肾脏功能无显著减退。服用NSAID的患者，偶可发生肾乳头坏死，不过肾功能损伤的程度相对较轻。
引起AAN的药物总剂量有较大的个体差异。一般而论，当药物摄入总量达到1.0kg时，肾功能可发生轻微的损伤，表现为浓缩稀释功能减退及肾小球滤过率轻度下降等。当患者发生显著肾功能减退时，其非那西丁及阿司匹林的总剂量分别达到2.0kg和3.0kg。
非那西丁及阿司匹林引起肾乳头坏死的确切机制不明。非那西丁进入体内后，主要在肝脏转化为扑热息痛（醋氨酚），经肾脏排泄过程中，后者受肾皮质-髓质浓度梯度的作用，在肾乳头顶部高浓度聚积，此处正是AAN最先损伤部位。有实验研究发现，非那西丁的高浓度聚积是引起 AAN的关键，进行水利尿，削弱肾脏皮质-髓质浓度梯度可有效地保护肾脏免于发生肾乳头坏死。脱水可增加阿司匹林及扑热息痛肾内浓度，也增加扑热息痛细胞内与细胞外浓度梯度，增加肾毒性。
大量扑热息痛可引起急性肝坏死和肾皮质坏死。这种坏死是由于肝及肾皮质细胞内细胞色素P-450依赖混合功能氧化酶系统产生的一种反应性中间代谢产物引起的细胞损伤。它首先通过苯醌作用，与组织巨分子共价结合；其次是在氧存在时，扑热息痛游离基团在氢过氧化酶的作用下，转化为另一种具有活性的中间物质，产生超氧阴离子，随之造成脂质过氧化作用。这两种细胞损伤的机制均可用谷胱甘肽对抗。
阿司匹林在肾脏损伤过程中可能起到三方面的作用：一是抑制肾内谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽可有效地灭活扑热息痛代谢产物的活性，由于正常肾乳头部谷胱甘肽含量有限，任何能使乳头部谷胱甘肽浓度降低的药物都可增加扑热息痛的毒性。阿司匹林在肾乳头，通过干扰己糖单磷酸化旁路（hexose monophosphate shunt）使谷胱甘肽浓度降低。二是减少肾脏 PG生成。阿司匹林抑制肾脏COX活性，具有扩血管作用的 PG生成减少，引起肾脏缺血，增加肾脏对非那西丁的敏感性。三是阿司匹林与扑热息痛发生共同氧化作用，其活性产物增加了扑热息痛的毒性。后一机制尚待进一步证明。
（三）临床表现
本病主要发生于因慢性疼痛而长期服用镇痛剂的患者，女性较男性多见。临床表现多变，有的可以一直没有症状直到发生肾功能衰竭。尿浓缩功能减退发生较早，可有继发性远端肾小管酸中毒。常见的临床症状有头痛（35% ～100%）、高血压（15% ～70%）、贫血（60% ～90%）、胃肠道症状（40% ～60%）、消化性溃疡（25% ～50%）。尿液检查可以正常，或有无菌性脓尿（50% ～100%），但本病容易并发尿路感染（25% ～50%），如有蛋白尿其程度一般不重（<1.5g/d），在肾乳头坏死急性期每有镜下血尿或肉眼血尿，尿中可见脱落的坏死乳头，有时会出现尿路梗阻征象。有静脉肾盂造影异常的占85% ～90%。
（四）诊断
本病的诊断主要依靠长期服用镇痛剂的病史及坏死性乳头炎证据。长期服用镇痛剂的病史是本病的确诊条件。坏死性肾乳头炎的依据是尿中发现坏死乳头或 X线检查有典型肾乳头坏死征象。临床上遇见慢性肾衰竭患者尿液检查正常或只有无菌性脓尿，要特别注意镇痛剂用药史的询问。
单纯发现肾乳头坏死的证据不能确诊AAN。除了AAN以外，其他一些疾病如糖尿病、急性肾盂肾炎、尿路梗阻、镰形细胞病、肾结核等也可发生肾乳头坏死。
静脉肾盂造影（IVP）对AAN的诊断具有极重要价值。虽然病理上每例患者都有肾乳头坏死，但是只有那些坏死肾乳头部分或全部脱落的肾脏才有显著的 X线表现。早期显示肾盏增厚明显，这是由于乳头收缩，造影剂进入肾实质，乳头初步分离的表现。乳头分离后见一典型环状阴影形成。一旦坏死脱落，则形成典型的空腔。如乳头不分离则静脉肾盂造影可无异常表现，或仅见髓质钙化。AAN患者 IVP阳性率：肾乳头坏死25%～40%，肾脏萎缩50%～65%，正常5%～15%。
（五）病程
在肾功能减损以后，如仍继续使用镇痛剂，则肾功能将进行性恶化；与此相反，如停止使用镇痛剂，则肾功能有望稳定甚至稍有恢复。如果停药后肾功能仍不断恶化，这些患者往往有未得到良好控制的高血压，或肾脏血液动力学变化已经导致显著的小管间质及肾小球损伤。
镇痛剂还可引起泌尿系统移行上皮细胞肿瘤。这种肿瘤可在肾盂、输尿管及膀胱多发或双侧同时发生。肾脏细胞发生肿瘤的几率较小。年龄不到50岁长期服用镇痛剂的妇女，有8% ～10%的患者发生这种肿瘤，而在肾脏移植前进行病理检查，发现泌尿系统上皮细胞不典型增生的概率高达50%。肿瘤一般发生于使用非那西丁15～25年之后，有些患者甚至发生于长期用药再停药数年后或发生于肾脏移植后。90%的患者有镜下或肉眼血尿。所以，对于 AAN患者如发现血尿，则应该认真对待，必要时进行尿液细胞学检查、IVP或膀胱镜逆行输尿管造影。有人认为有必要每年常规进行一次尿液细胞学检查，因为该检查可使75%泌尿系统肿瘤患者获得阳性结果。对于肾脏移植的患者，切除自身的肾脏可能也是明智之举。对于血液净化治疗的患者，进行泌尿系统上皮细胞肿瘤筛选检查有时是比较困难的，因为这些患者尿量较少，有的甚至无尿。有人提出这些患者有必要定期进行逆行膀胱输尿管造影，但其临床价值尚有待证实。
越来越多的证据表明，AAN患者发生动脉粥样硬化相关性疾病的机率也较高。这类患者易发生心肌梗死、脑梗死及早衰。有人认为，这可能与 AAN微血管病变有重要关系。
（六）防治
预防的首要问题是少用镇痛剂，避免使用非那西丁与阿司匹林的复方制剂。另外，服药期间要注意经常水化尿液（尤其是在临睡前），以降低药物及其代谢产物在肾髓质的浓度。
治疗的关键是停服镇痛剂，并避免应用各种 NSAID。对于 AAN 患者，单用阿司匹林，对肾功能损伤也有加重作用。目前认为，与AAN无关的镇痛剂只有右丙氧芬（dextro propoxyphene）和可待因。
在对症治疗方面要积极控制高血压，保持水、电解质及酸碱平衡，积极治疗尿路感染。若有脱落的乳头或结石引起梗阻应予外科治疗。AAN一般预后良好，若有高血压、梗阻、高尿酸血症或发生肾小球硬化则肾功能可进行性恶化。
四、造影剂
造影剂肾损害是指临床上进行X线影像检查时，经血管使用较大剂量的造影剂后发生的肾脏损害。
目前临床上常用的造影剂是三碘丙酸衍生物，分子量为600～700，在血液中为阴离子，极少与血浆蛋白结合，以原形经肾小球滤过，不被肾小管重吸收。所以，肾小管内造影剂的浓度可因原尿中的水被吸收而显著提高，最终可高达血浆浓度的100倍。在脱水等情况下，肾小管重吸收水比例进一步提高，肾小管内造影剂的浓度因此也进一步升高，从而其肾脏毒性作用加强。
造影剂肾损害的发生率因人而异。一般认为在70%左右，基础肾脏疾病引起中度肾衰竭的患者高达90%。
（一）发病原理
1.高渗性肾损害 随着造影剂浓度的提高其渗量也相应提高。高渗性造影剂快速大剂量使用后，进入肾脏引起肾血管收缩，肾血流量下降，可发生缺血性肾脏病变；肾小球滤过率严重减少，可致急性肾衰竭。
2.对近端小管的直接毒性作用 高渗性造影剂作用于近端肾小管上皮细胞，使其钙离子内流增加，细胞骨架结构破坏，最终导致细胞死亡。
3.造影剂过敏 造影剂过敏反应也可波及肾脏，引起间质性肾炎。
（二）临床特点
造影剂肾损害多表现为急性肾衰竭，其临床经过与甘露醇肾病类似：
1.起病迅速 一般于用药后1～2天内发病。
2.病程短暂 少尿期（或无尿期）一般在1周以内，短于肾缺血或肾中毒引起的肾小管坏死；但是基础肾功能不全的患者，少尿期可以较长。
3.恢复快 一般患者可于2～3周内肾功能恢复正常。基础肾功能不全的患者，随着肾功能不全的加重，造影剂肾损害后肾功能恢复的程度减少，发生不可逆性肾损害的比率增高。发病后积极透析治疗，及时清除造影剂可能有助于缩短病程，加快恢复。
（三）防治
1.下列高危人群尽量少用或不用造影剂 脱水、肾脏低灌注状态、已经使用具有潜在性肾脏毒性作用药物、老年人、糖尿病、高血压、独肾、肾功能不全。
2.造影前后进行必要的水负荷 水负荷一方面可以纠正可能存在的低血容量状态，另一方面也可以增加尿流量，减轻肾小管内造影剂浓缩的程度，从而达到防止或减轻造影剂肾损害的目的。对于静脉肾盂造影的患者，因为在造影过程中要腹部加压，所以造影检查前宜采用静脉滴注生理盐水的办法进行水负荷。
3.尽可能减少造影剂使用剂量。
4.强制性利尿 在水负荷的基础上使用呋塞米等快速利尿剂进行强制性利尿，预防造影剂肾损害的效果可能会更好。有人还提倡使用甘露醇，其目的同上。但是，甘露醇本身可能也具有肾毒性作用，且毒性作用的机制与高渗也有密切的关系。所以，这两种药物是否宜联合使用，以及联合使用是否达到减轻肾毒性作用的目的，有待进一步研究。
五、免疫抑制剂
免疫抑制剂广泛应用于器官移植及免疫性疾病，部分有肾脏毒副作用，表现突出的是环孢素、甲氨喋呤及他克莫司（FK506）。
（一）环孢素（cyclosporin A，CsA）
CsA的肾毒性，具有剂量依赖性。其可逆性与肾脏损害的程度有关，肾损害程度轻用药时间短，完全恢复的可能性较大；肾损害程度重用药时间长者，则不易恢复。Zachariae报告长期小剂量〔≤5mg/kg（BW）〕使用也可引起肾脏功能及形态学损害。早期改变轻微，2年以后部分患者发生轻到中度肾损害。连续使用4年以上，几乎全部患者都发生肾小动脉透明样变和间质纤维化，肾小球硬化也比较显著。
CsA肾脏毒性作用的主要病理改变分成以下三种类型：①肾脏功能急骤下降，不伴显著组织学改变；②急性小叶间动脉及弓状动脉病变，动脉内膜增生、纤维化及血小板沉积；③慢性间质性肾炎，肾小管萎缩，纤维化及局灶性节段性肾小球硬化。第一、二种病理改变在 CsA使用剂量减少或停药后具有可逆性，而第三种类型则为不可逆性改变。Inoue等报告，13例难治性肾病综合征患者，使用中等剂量的CsA后，肾小球滤过率无显著变化，但有7例肾脏组织学检查显示慢性 CsA肾毒性改变。这提示肾小球滤过率检查不是反映 CsA肾毒性反应的敏感指标。Pascual等通过对82次肾脏穿刺检查发现，植肾患者根据临床及生化检查做出的诊断与处理，在肾活检后40%要进行更改。所以，非创伤性检查还不能替代肾脏组织学检查诊断 CsA肾损害。
CsA肾毒性作用的病理生理学基础是多方面的：早期的研究表明，CsA抑制 PG合成，提高血管对血管紧张素Ⅱ的敏感性；CsA具有α肾上腺素能刺激使用。这些作用导致肾血管收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率下降；近端小管钠离子重吸收增多，钠水潴留；肾小球旁器促红细胞生成素产生增多，导致红细胞增多症，增加血液黏滞度，诱发或加重高血压；肾间质慢性缺血，疤痕增生；肾小管对醛固酮的敏感性下降，引起高钾血症。最近研究还发现：CsA对肾小管上皮细胞具有直接损伤作用。在体外药理浓度的 CsA对近端小管上皮细胞及皮质成纤维细胞具有直接的毒性作用。CsA抑制肾小管上皮 LLC-PK1株 DNA的合成及增殖周期。另外，它还有剂量依赖性促进细胞凋亡作用。CsA可促进肾脏发生硬化性改变，它抑制基质的降解，诱导胰岛素样生长因子-1、β转化生长因子-1、血小板生长因子的自分泌作用，刺激皮质成纤维细胞胶原合成。肾内基质成分降解受抑制及单核-巨噬细胞肾内浸润在肾纤维化过程中起关键性作用。Duymelinck等报告肾脏局部的Ⅰ型基质金属蛋白酶组织抑制因子表达增加，与大鼠 CsA肾毒性损害的局部间质纤维化有关。
1.CsA肾毒性的临床表现形式
（1）移植术后原发性肾脏衰竭（primary renal nonfunction） 所谓原发性肾脏衰竭是指肾脏移植或心脏移植术后肾脏无尿。其主要原因是初始 CsA使用剂量过大〔>15mg/kg（BW）〕。发生原发性肾脏衰竭者，即使肾功能恢复后血清肌酐降至正常水平，肾脏存活时间也只有1～2年。在移植术后选择合适的初始CsA剂量，对于防止原发性肾衰竭殊为重要。一般认为肾移植后起始剂量为5～8mg/kg（BW），心脏移植后起始剂量为<10mg/kg（BW）比较适宜。有的移植中心在移植后先使用硫唑嘌呤及抗淋巴细胞抗体抑制早期排斥反应，待肾排尿功能恢复后再使用 CsA。
肾移植术后无尿期间使用CsA，测定血液CsA浓度对于预防原发性肾衰竭非常重要。如果术后无尿期超过3周，即使CsA血液浓度在有效治疗范围内，减少 CsA的使用剂量也是必要的。及时进行肾脏活组织检查，有助于潜在性排斥反应的诊断与治疗。
（2）发作性急性肾衰竭（episodes of acute renal failure） 大多数接受移植的患者在使用 CsA期间，可发生一次或多次急性肾衰竭（血清肌酐浓度比基础浓度升高 25% 以上）。部分患者在减少CsA剂量后，肾功能在数日内恢复。肾脏移植患者发作性急性肾衰竭不易与肾脏排斥反应相区别，尤其是当患者没有发热、移植肾区压痛及少尿时。
由CsA肾毒性引起的急性肾衰竭与移植肾排斥反应临床上区别诊断较为困难，它们都有钠潴留、钠离子滤过排泄分数增高及等渗尿。移植后6个月内最易发生排异反应，高血压及高钾性代谢性酸中毒对区别排异反应及CsA肾中毒也没有特异性。血液CsA浓度增高有助于肾毒性的诊断，但治疗浓度不能排除肾毒性反应。排异反应的征象：超声检查发现肾脏体积增大；细针体液压力检查发现肾脏间质静水压力增高；细针抽吸发现小管上皮细胞改变。有时 CsA肾中毒与急性排斥反应同时发生。
移植肾脏活组织检查有助于急性排斥反应的诊断，而对于 CsA 肾毒性作用的诊断无重要意义。如果肾脏病理改变出现弥漫性间质性细胞浸润或（和）动脉炎，则排斥反应的诊断成立。局灶性单核细胞浸润也可以存在于CsA肾中毒，所以这种改变的临床特异性差。CsA肾中毒时常见到小动脉透明样性变性。如果肾脏活组织检查不能反映排斥反应的改变，尤其是肾脏小动脉存在透明样变性时，应该减少CsA使用剂量，以防小管间质性纤维化。
观察患者对抗排异或减少CsA用量后的反应对于鉴别诊断也很重要。如果使用肾上腺糖皮质激素或（和）OKT3单克隆抗体不能改善肾功能，应减少 CsA 用量：每 3～ 4天减少 CsA0.5～1.0mg/kg（BW）。
（3）环胞素相关性肾病及慢性肾衰竭 长期使用 CsA会引起慢性肾衰竭，因为：肾移植患者使用CsA长达12个月以上，CsA组的肾小球滤过率显著低于硫唑嘌呤组；心脏移植患者 CsA组心功能与硫唑嘌呤组相同的情况下，前组的肾功能显著低下；肝移植患者以及葡萄膜炎患者在使用 CsA后，也出现进行性肾衰竭。
慢性CsA肾毒性损害的病理改变以肾小管病变为特征，伴有显著的炎症细胞浸润间质、小动脉病变及局灶性间质性纤维化。肾小球可发生局灶性节段性硬化。
有研究认为，移植后 CsA 起始剂量过大，即使以后剂量逐渐减少，也有显著的慢性肾毒性作用。一般认为，CsA的累积剂量、急性肾衰竭的频繁发作、长期高 CsA血浓度、高血压以及免疫攻击等因素，共同作用于肾脏，引起慢性肾衰竭。移植后逐渐减少 CsA使用剂量，或选用 CsA-硫唑嘌呤-泼尼松三联疗法，有助于减少慢性肾衰竭的发生率及其发展速度。
过去使用CsA治疗自身免疫性疾病时，主要根据疾病的活动性，而不是根据 CsA血液浓度及肾功能调整剂量，所以一般剂量偏大。Palestine等曾经对17例平均每日使用 CsA10mg/kg（BW）的慢性葡萄膜炎患者进行肾脏活组织检查，结果显示早期肾脏即有血管和小管间质性改变，持续一年肾功能进行性下降30%。他们还研究发现，在使用 CsA的初始10天内即可见到血清尿酸浓度及钾离子浓度升高，而血清镁离子浓度则降低。在以后的持续 CsA治疗过程中，肾小球滤过率下降，上述变化持续存在。一些患者在使用 CsA期间还发生程度不等的钠潴留，有的还要加用利尿剂，当停止使用CsA之后，钠平衡状态恢复正常。
肾移植患者因为CsA使用剂量较小，所以肾脏损害不如其他情况严重。
（4）可逆性肾小球滤过率下降 CsA肾毒性作用突出的功能性变化是使 GFR下降，其作用强度与CsA剂量成正比。CsA是一种2型磷脂酶抑制物，通过增加血管平滑肌收缩调节蛋白的磷酸化引起血管收缩。CsA使肾脏血栓素合成增加，血栓素合成抑制剂 OKY-046可显著减轻 CsA引起的肾脏病理改变。事先给予钙离子拮抗剂、前列环系类似物及茶碱类物质预处理肾小球，将显著减轻CsA引起肾小球毛细血管及系膜细胞收缩。某些钙通道阻滞剂（如硫氮艹卓酮）虽然可以改善CsA肾血流动力学变化，但它们又能抑制 CsA排泄，增加 CsA血浓度。CsA引起肾缺血再灌注过程中自由基生成增多，动物实验发现抗氧化剂 N-乙酰-L-半胱氨酸可以显著抑制 CsA肾毒性反应。饮食中给予氨基醋酸也可以有效地预防 CsA通过乏氧-再供氧机制引起肾脏损伤。减少CsA剂量常可改善肾血流动力学变化。
（5）溶血性尿毒症综合征-血栓栓塞性微血管病（hemolytic-uremic syndrome：thrombotic microangiopathy） 在使用CsA 后发生急性肾衰竭及血小板减少症，首先见于骨髓移植患者，后来在肾移植患者中也有报告。肾移植患者发生此综合征后，即使没有排斥反应的病理改变，移植肾的预后也不良。肾脏病理检查可见到与溶血性尿毒症-血栓性微血管病相同的血管改变，偶尔也可见到入球小动脉栓塞。动物实验发现，先用内毒素预处理动物，然后再给予 CsA可以复制上述临床与病理改变。血浆置换可以逆转血液学改变及肾功能。大剂量糖皮质激素也可以试用。
（6）高血压 使用CsA后血浆体积增加，肾素活性下降，肾素-血管紧张素系统对体位变化、利尿剂及ACEI等刺激的反应性下降。CsA与细胞内钙结合蛋白相互作用，引起阻力血管收缩。给清醒状态下的羊使用CsA后，可在不影响心脏输出量及肾血流量的情况下，使平均血压显著升高。Textor等报告，骨髓移植的患者使用CsA后，在心功能与肾血流无显著改变的情况下，也可发生高血压。
移植前不管血压是否正常，使用 CsA后血压进行性升高的发生率较高。心脏移植的患者，不存在肾脏排斥反应，高血压的发生率显著高于硫唑嘌呤组。常规抗高血压药物降压效果不理想，往往需多种药物联合治疗。使用ACEI对于某些患者，可在降压的同时，抑制CsA相关性红细胞增多症。
（7）电解质紊乱（electrolyte disturbances） CsA可引起高钾血症、代谢性酸中毒、低镁血症。在肾小球滤过率较高的情况下使用CsA，可以发生Ⅳ型肾小管酸中毒，临床上表现为高钾血症伴高氯性代谢性酸中毒，血清阴离子间隙正常，尿 pH 值高于6.0。当 CsA使用剂量减少后，血清电解可逐渐转为正常。与硫唑嘌呤治疗组相比，CsA组肾移植患者在低钠饮食及使用呋塞米后，血清肾素活性及平卧位血清醛固酮水平显著降低。给予氯化钾后，钾离子排泄速度下降，提示肾小管对醛固酮的敏感性下降。在使用CsA期间常见轻度低镁血症，尤其是骨髓移植患者。有时血清镁浓度小于1.0mEq/L（0.5mmol/L），肾脏仍然有不适当镁丢失。
2.预防与治疗
（1）使用CsA最小有效剂量 为了有效地减少 CsA使用剂量，尽量使用 CsA-硫唑嘌呤-泼尼松三联疗法，或使用其他鸡尾酒免疫抑制疗法。CsA每日两次给药，不用每日单次给药，以求在获得最大药物浓度曲线下面积的同时减少药物浓度的峰值，减轻肾脏毒性作用。
（2）避免与 NSAIDs合用 NSAIDs对COX的抑制使用，可加重CsA引起的肾脏缺血性改变。
（3）避免与甘露醇合用 Visweswaran等报告1例肾移植患者 CsA与甘露醇合用后发生了渗量性肾病，及时停止使用甘露醇后肾脏功能立即恢复。实验证明 CsA可以增加甘露醇对肾小管的毒性作用，尤其是在肾衰竭时。
（4）避免与阿昔洛韦合用 抗病毒药阿昔洛韦与 CsA联合使用，极易发生轻到中度的肾小管病变，出现尿酶与蛋白尿。
Mervaala等报告，高钠饮食可加重 CsA引起的高血压和肾脏损害，补充镁可抑制 CsA高钠饮食所引起的不良反应。
（二）甲氨喋呤（methotrexate，MTX）
MTX主要经过肾脏排泄，肾小球滤过后肾小管重吸收与再分泌。大剂量使用可以导致急性肾衰竭（MTX-ARF）。防治 MTX-ARF主要注意下列事项：
1.用药前后密切动态观察肾小球滤过率（GFR）的变化 GFR下降延缓 MTX的排泄，增加毒性作用。Murakami等报告，大鼠单肾切除后，尽管代偿机制的作用使 BUN、Scr、尿量及酚红排泄率维持于正常水平，但因为 GFR的下降，MTX生物半衰期延长导致血清 MTX浓度显著提高。所以，GFR下降的患者以及老年人要减量使用 MTX。
2.用药期间水化与碱化尿液 MTX及其代谢产物7-羟甲氨喋啶在酸性尿中的溶解度降低，易在肾小管内沉积，造成梗阻性肾病。肾衰竭的患者、老年人、使用 NSAIDs等肾毒性药物的患者在大剂量输注 MTX期间更易发生肾损伤。一般要求在用药前后水化与碱化尿液，常规给予5-甲酰基-四氢叶酸，如果发现有 MTX排泄减慢，则其用量还要相应增加。
3.避免其他药物与 MTX协同产生肾毒性作用 肾小管通过有机酸转运系统分泌 MTX，丙磺舒及其他有机酸可竞争性地抑制 MTX在肾小管的排泄，从而增加其毒性作用。较大剂量 MTX（15～20mg/周）与 NSAIDs联合应用时，容易引起轻度肾功能损害，在较小剂量（7.5mg/周）时则不容易出现。
4.使用 MTX解毒剂 羧肽酶（carboxypeptidase-G2，CPDG2）是一种细菌酶，能水解 MTX为无生物作用的代谢产物，使 MTX血浓度迅速下降。Widemann等于1995年首先报告1例 MTX-ARF，使用首剂 CPDG2〔50U/kg（BW）〕后血清 MTX 浓度在 15分钟内从 60μmol/L下降到 1.2μmol/L，未发生 MTX血浓度反跳及CPDG2副反应。后来（1997）他们又用 CPDG2与胸苷及5-甲酰基-四氢叶酸联合治疗 MTX-ARF，20例患者都具有良好的耐受性。另外，使用 MTX的同时，给予小剂量的叶酸，对于老年患者可能有一定的预防中毒作用。
5.正确估价血液净化疗法对 MTX的清除作用 因为 MTX被多谷氨酰化并存留于细胞内，所以透析不能迅速有效地清除 MTX。Kepka等报告1例 MTX-ARF，先在4天之内4次血清置换，没有能显著清除 MTX，继而又进行了6天持续静脉-静脉血液透析滤过，其超滤清除率也不高。
（三）他克莫司（FK506，tacrolimus）
他克莫司理想的治疗谷浓度在20ng/ml以下，超过该水平时易出现药物毒性反应，肾近端小管空泡变性。其毒副作用可通过减少药物剂量而缓解。他克莫司的肾毒性作用的发生率并不低。Peddi等报告24例肾脏胰腺同时移植的患者，9例（37.5%）肾脏组织学检查显示明显的他克莫司肾毒性改变。Kokado等报告，肾移植后维持他克莫司全血浓度于15～20ng/ml7天，10～15ng/ml2个月，继而维持于10ng/ml以下，肾毒性的发生率为20%。
发生他克莫司肾毒性作用时有显著的肾血管收缩。Uchida等给自发性高血压大鼠持续（14天）大剂量他克莫司〔4mg/（kg•d）（BW）〕造成肾毒性模型，发生了显著的肾血管收缩及肾小球滤过率下降。
他克莫司逆转植肾排异反应及肾功能改善并不能排除他克莫司肾毒性作用。Woodle等报告，17例肾移植排斥反应使用他克莫司后肾功能都显著恢复，排斥反应被抑制，但是有 6例肾脏组织学检查显示有他克莫司肾毒性作用（肾小球前小动脉透明变性）。
合并使用抗生素很容易影响他克莫司的体内代谢过程。他克莫司通过细胞色素 P-450A系统代谢，同时使用抑制细胞色素 P-450A系统的抗生素，可增加他克莫司的血液浓度，从而提高其肾脏毒性作用。与此相反，那些能够诱导该系统的抗生素则可降低其血液浓度，降低其免疫抑制作用。另外，肾毒性抗生素与他克莫司联合应用，可增加他克莫司的肾脏毒性作用。肝细胞生长因子可以抑制他克莫司的肾毒性使用，促进肾小管上皮细胞增生。
六、抗肿瘤药物
（一）顺铂（cis platinum，CPT）
顺铂对肾脏有剂量依赖性毒性作用。一种新的铂制剂———卡铂（碳铂，carboplatin），肾脏毒性较小。CPT肾脏毒性随着肾小球滤过率下降而增高。在血液中90% CPT与蛋白质结合，10% 游离的CPT经过肾小球滤过排泄，肾小管不重吸收，少量原形药物或其代谢产物从肾小管分泌，肾皮质内CPT浓度是其他组织的6倍左右，静脉直接注射比缓慢静脉滴注更容易发生肾脏毒性作用。CPT的肾脏毒性作用个体差异较大。单次给予常规剂量〔2.0mg/kg（BW）或 75mg/m2〕2周内有25%的患者发生轻度可逆性内生肌酐清除率下降。大剂量用药（每日 100mg/m2）、脱水及与其他肾脏毒性药物合用时，发生严重肾功能损害，并可发展为慢性肾衰竭。
1.病理与发病原理 CPT主要损伤肾小管。CPT引起的急性肾衰竭常伴有肾皮质肿胀，髓质充血，近端与远端肾小管坏死，淋巴细胞浸润，间质水肿。肾小球损害罕见。大剂量或（和）多次用药，引起严重急性肾衰竭，并可发展为慢性间质性肾炎与肾纤维化。
Daugaard对CPT肾毒性作用的机制进行了较细致的研究。在给狗 CPT后，有效肾血清流量及肾小球滤过率无显著变化，而近端小管重吸收功能则显著下降，提示 CPT的急性肾毒性作用主要是损伤近端肾小管。在对鼠进行微穿刺研究中他们发现，给予 CPT48～72小时后，近端与远端肾小管功能都受损，肾血管阻力也显著增高。在对人的研究中他们发现，使用 CPT 20mg/（m2•d）×5d×4个治疗周期后，51Cr-EDTA清除率轻度下降；大剂量使用 CPT40mg/（m2•d），5天后，肾小球滤过率严重进行性下降，在停药后仍持续下降2年以上，尿 NAG酶及β2微球白排泄量急性增多，近端小管水钠重吸收率下降伴远端小管功能障碍，停药后持续存在6个月以上。大剂量组发生蛋白尿，在CPT输注期间为小管性蛋白尿，在用药间歇期为小球性蛋白尿。
2.临床表现 CPT肾毒性作用主要表现以下几个方面：
（1）双向性多尿症（biphasic polyuria） 早期多尿发生于给药后24～48小时，可被大剂量 ADH所拮抗，阿司匹林可干扰之，早期多尿的形成可能与 PGE2大量合成有关。此期肾小球滤过率无显著变化。第二期发生于给药后72～96小时，与肾脏尿素循环障碍及皮质-髓质渗量梯度消失有关。此期肾小球滤过率显著下降。
（2）镁代谢异常 据认为是由于肾小管镁吸收障碍所致。突出的临床表现是低镁血症，常引起肌强直，可伴有顽固低钙血症（钙抵抗）。Flombaum 等报道，在50例隔周使用 CPT综合化疗的患者中，有38例发生剂量依赖性低镁血症，41%的患者发生于单次用药后，进行6个治疗周期后，低镁血症的发生率为100%。低镁血症不一定伴有血清肌酐浓度升高，且停药后仍可持续数月。低钙血症主要与镁缺乏有关；另外，甲状旁腺激素分泌减少、外周组织对甲状旁腺激素抵抗等也对低钙血症的发生有促进作用。偶尔，可发生低钾血症。除非首先纠正低镁血症，否则补充钙与钾无济于低钙血症与低钾血症的治疗。高尿酸血症也可发生，其原因是多方面的。
（3）尿液β2微球蛋白及 NAG酶排泄增多。
（4）尿沉渣改变 严重肾脏毒性作用发生后，尿液沉渣有时可见到少数红细胞、白细胞、肾小管上皮细胞及颗粒性管型。远端肾小管性酸中毒及肾性尿崩症也有报告。
3.预防与治疗
（1）水化尿液与使用利尿剂 水负荷或使用利尿剂，可以在不影响其抗肿瘤疗效的前提下，降低CPT在肾小管内的浓度，减少CPT在肾小管内的滞留时间，达到保护肾脏的目的。水负荷的方法：在使用 CPT之前、之中及之后，给予生理盐水或葡萄糖盐水。在使用 CPT之前2小时内给予5%葡萄糖半张生理盐水 500ml，继而立即静脉快速注射 12.5g甘露醇，快速注射 CPT之后，以10g/h的速度继续滴注甘露醇3小时（如CPT滴注速度较慢，则滴注甘露醇的时间要延长）。于渗量性利尿后，给予半张生理盐水200ml/h持续3～6小时，以补充丢失的水。在利尿过程中，如患者口渴明显，可另加口服补液。CPT用法为每日20mg/m2静脉滴注1～2小时，连续5天。自从使用水化疗法之后，CPT肾毒性作用的发生率从30% ～100%下降到6% ～13%。充分水化的患者，即使发生肾功能减退，其高峰时间一般在21天以内，且为一过性。如果强制性使用甘露醇或呋塞米，其预防效果更好，甚至可允许CPT使用剂量适当增加（每日20～40mg/m2，连续用药5天，或单次使用100～200mg/m2）。这种联合方案可以有效地防止肾毒性的发生，但对于耳毒性及肌毒性无预防作用，并可加重低镁血症。
（2）避免与其他肾脏毒性药物联合使用。
（3）高血压患者及肾小球滤过率小于50～60ml/min的患者避免使用CPT。
治疗CPT肾毒性的药物可减低 CPT的抗肿瘤作用。这类药物是一些含硫化合物：硫代硫酸钠、二乙-双硫基碳酸盐、谷胱甘肽、碳酸酐酶抑制剂。
（二）亚硝基脲类抗肿瘤药（nitrosoureas，NTS）
亚硝基脲类抗肿瘤药包括：洛莫司汀（环己亚硝脲，lomustine，CCNU，罗氮芥），司莫司汀（甲环亚硝脲，semustine，Me-CCNU，西氮芥），卡莫司汀（氯乙亚硝脲，carmustine，BCNU，卡氮芥），葡萄亚硝脲（chlorozotocin，CZT），链亚硝脲（streptozotocin，SZT）。SZT可能是肾毒性作用最强的一种亚硝基脲药物。Me-CCNU、CCNU及 BCNU 的肾毒性稍弱，且发生较迟。SZT及其代谢产物都是通过肾脏排泌，并在肾内浓缩。其他 NTS在体内迅速代谢，只有其代谢产物从尿液排泄。
1.链亚硝脲（SZT） SZT肾脏毒性作用呈现剂量依赖性。有28% ～73%的患者（或2/3的患者）在用药后可发生肾损害，当使用剂量>1.5mg/kg（BW）时，肾脏损害的发生率还继续增加，大约有5%的患者在使用 SZT后发生急性肾衰竭。
SZT肾毒性的表现主要是大量蛋白尿（肾病综合征）、Fanconi综合征及急性肾衰竭。蛋白尿是SZT肾毒性的首发和最常见异常。Broder等报告52例患者中有50%出现蛋白尿，尿沉渣改变不显著。持续用药可引起显著低磷血症及进行性近端小管功能障碍，可出现低钾血症、高氯血症、肾性糖尿、氨基酸尿及肾小管性酸中毒。后期可发生氮质血症。
虽然早期肾功能损伤是可逆的，但长期用药后，肾衰竭可发展至不可逆性少尿或无尿。Broder等报告52例患者使用SZT后，65%的患者发生了肾损害，5%的患者死于急性肾衰竭。如果总使用剂量多于1.5kg/m2（有时低于此总量也可发生），肾脏发生萎缩，以后即使停药，肾脏萎缩仍进行性发展，进入终末期肾衰竭。
2.司莫司汀（Me-CCNU） Me-CCNU 肾毒性的常见临床表现是血清肌酐浓度缓慢升高，而蛋白尿及尿沉渣改变不显著，但是，停药后仍可发展至不可逆性肾衰竭。一般认为，剂量依赖性Me-CCNU肾毒性作用发生于连续用药1年以上的患者。用药总剂量达1.4～2.0g/m2者易发生肾毒性作用。个体差异较大，有些患者在用药的最初几个月即已发生，但另一些患者在停止使用后60个月才发生，个别患者累积用药剂量只有1.0g/m2也发生了显著的肾毒性作用，并且发展为终末期肾衰竭。
3.洛莫司汀及卡莫司汀（CCNU及BCNU） 大剂量使用CCNU也可发生肾毒性作用，其临床表现及发生肾毒性作用的剂量与 Me-CCNU相似，但其程度相对较轻。BCNU 的肾毒性作用最弱。60年代DeVita等报告，肾毒性的发生率为10%左右，且肾脏损害都比较轻微。
（1）病理 肾脏缩小。肾小管萎缩与透明样变性。间质内炎症与纤维化。肾小球硬化。
（2）预防与治疗 用药前存在肾衰竭，应避免使用 SZT。正确使用药物剂量、动态观察肾脏功能、定期检查肾脏大小等措施对于预防 NTS肾脏损害殊为重要。使用 Me-CCNU 或 CCNU 时，累积剂量应控制在1.5kg/m2以内。BCNU 的肾脏毒性作用最小，其使用剂量受肺毒性作用的限制。强制性水负荷有助于减轻 SZT肾毒性。
在使用任何一种 NTS过程中，出现蛋白尿或任何肾衰竭的表现，或超声波检查发现肾脏变小，应该停止使用该药。动物实验发现，甲哌氯丙嗪可减少其肾毒性的发生率及减轻其严重程度。但是，一旦发生肾脏纤维化或肾小球硬化，任何治疗都无济于事。
七、锂盐
碳酸锂（lithium carbonate）有肾小管毒性作用，糖尿病患者的肾脏对碳酸锂最敏感。碳酸锂可引起慢性间质性肾炎。血清锂经过肾脏时，在肾髓质间质浓缩，远端小管内浓度可达血清数倍以上。
（一）病理与发病原理
使用锂盐维持治疗者，其肾脏活组织可见局灶性肾小管萎缩和（或）不同程度的间质性纤维化。这些改变与慢性间质性肾炎相吻合。
锂可以干扰ADH 激发的cAMP生成及其作用。锂可抑制髓襻以外肾单位各个节段钠离子重吸收。钾离子在近端小管重吸收减少，在远端小管则排泌减少。这可能与锂抑制肾单位对盐皮质激素的敏感性有关。另外，锂还可抑制酶的活性，引起细胞内微管破损。
（二）临床表现
众所周知锂盐可引起肾小管水电解质调节功能失常。当肾脏保钠功能下降，钠缺乏时锂重吸收增多，极易发生锂中毒。常规治疗剂量的锂盐，可引起不完全性肾小管性酸中毒，酸负荷时，不能维持体内酸碱平衡。
水调节功能障碍时，患者易出现烦渴、多尿。尿量超过3～4L/d，一般扌柚罩癸沃瘟啤７晨实闹饕蚴巧鲈嗯ㄋ豕δ芟陆担ㄉ鲂阅虮乐ⅲ鲈嗯ㄋ豕δ芟陆党潭扔腼问褂眉亮考俺中奔溆泄亍?
大多数患者由锂盐引起的肾脏浓缩功能障碍在停止使用锂盐后可缓解，但有些患者可持续数月，有的则不可逆转。永久性肾脏浓缩功能障碍的出现，证明锂盐维持治疗可在某些患者引起慢性肾脏疾病。
（三）预防与治疗
（1）在使用锂盐维持治疗期间密切观察肾脏功能，尤其是肾脏浓缩与稀释功能。
（2）定期测定血清锂浓度，使之维持在控制症状的最低浓度。
（3）避免血容量不足情况的发生。维持适量的钠摄入。
（4）一旦发现肾功能下降，立即停止使用锂盐。
（5）避免合并使用其他肾脏毒性药物。
八、ACEI肾病（angiotensin-converting enzyme inbibitor nephropathy）
心功能不全及高血压患者使用ACEI后都有可能引发可逆性肾脏衰竭。ACEI急性肾衰竭主要发生于双侧肾动脉狭窄及独肾肾动脉狭窄的患者。在上述情况下，血管紧张素Ⅱ引起的出球小动脉收缩对维持肾小球滤过率殊为重要。血管紧张素Ⅱ生成减少后，肾小动脉对血压变化的自我调节功能下降。对于肾功能正常的患者，在使用 ACEI后发生氮质血症，应该考虑肾动脉狭窄的可能性。ACEI亦有可能通过其他机制引起急性肾衰竭。如急剧的全身血压下降，使肾脏严重灌注不足，最终导致急性肾小管坏死。这在使用利尿剂及严格限钠的患者，最有可能发生。停止用药后，如果肾脏功能显著改善，则提示未发生急性肾小管坏死。肾脏实质性疾病及肾脏移植患者，使用ACEI发生肾功能损害后可能为不可逆性。少数患者使用 ACEI后可发生体温升高及嗜酸细胞增多（过敏性间质性肾炎）。个别患者可发生可逆性膜性肾病。
对于下列高危患者，使用ACEI期间应该动态观察肾脏功能：老年人、显著动脉粥样硬化、孤立肾患者、使用利尿剂及肾移植患者。ACEI与β受体阻滞剂合用，以及用于糖尿病患者时，应更加注意预防高钾血症。大多数ACEI主要通过肾脏排泄，慢性肾衰竭时，这些 ACEI的使用剂量应进行相应的调整，最好选用主要通过胆道排泄或经过胆道与肾脏双通道排泄的药物。但是，在临床上ACEI的使用剂量主要决定于对病情的控制情况，而多不按药物动力学，应该纠正之。
近年ACEI被广泛用于多种肾脏疾病的治疗，以达到减少尿蛋白、延缓慢性肾衰竭的发展、纠正心衰竭、控制高血压等等多重目的。但是，应该特别注意的是，对于那些临近尿毒症期的患者，使用ACEI是非常危险的，因为这时ACEI极易引起肾功能恶化使患者进入尿毒症期，同时还可诱发致命性高钾血症及Ⅳ型肾小管酸中毒。
九、利尿剂
各类利尿剂都有潜在的肾毒性：
1.噻嗪类利尿剂 可引起急性过敏性间质性肾炎、过敏性血管炎。低血容量、电解质与酸碱平衡紊乱也与肾损害有一定的关系。长期用药可致低钾血症、低镁血症、低氯性代谢性碱中毒。另外，噻嗪类利尿剂可引起高尿酸血症。
2.髓襻利尿剂 肾毒性作用与噻嗪类利尿剂相似，与 AG合用，可增加其肾毒性。
3.乙酰唑胺 过分碱化尿液可致近端肾小管性酸中毒。增加尿钙排泄量，诱发尿路结石及肾钙质沉着症。过敏可引起急性间质性肾炎。
十、甘露醇肾病
静脉内大剂量（> 200g/d或48小时内用量> 400g）使用甘露醇可引起急性少尿性肾衰竭，小剂量使用一般不会发生。研究发现，小剂量甘露醇对肾血管有扩张作用，而大剂量则表现为血管收缩作用。另一个显著的临床特征是，经透析治疗后，少尿症迅速缓解。不进行透析治疗的患者，死亡率较高，住院时间显著延长。
十一、别嘌醇
过敏反应可引起间质性肾炎及肾小球肾炎，另外可伴有血管炎及肝炎。
十二、中草药
随着中草药在各个医学领域的应用，某些中草药的肾脏毒副作用，引起国内外临床工作者的广泛关注。近几年来，国外学者提出了中草药性肾病（Chinese herbs nephropathy）这一概念。Yang等报道，自1995～1998年他们发现来自台湾地区的不同地方的12例患者，因为各自不同原因服用多种中草药，都发生了严重的肾衰竭，肾脏组织学检查结果有惊人的相似：弥漫性细胞稀疏伴间质纤维化，肾小管萎缩，肾小球损伤轻微。临床上表现为轻度高血压，迅速发展的肾衰竭，少量蛋白尿伴肾性糖尿，肾沉渣改变轻微。即使停止用药，肾功能仍然继续迅速恶化，7例最终进行血液透析治疗，另外几例肾功能仍在继续恶化之中。还有1例患者发生膀胱肿瘤。
至今为止，发现可能有肾毒性作用的中草药有：木通 、雷公藤、斑蝥、鱼胆 、草乌、蜈蚣、猪胆、益母草、防己、厚朴等。
1.木通 含木通皂苷，水解后为常春藤皂苷元等，小剂量有利尿作用，大剂量损害肾小管，导致上皮细胞坏死，严重者致ARF。
2.雷公藤 其根含雷公藤碱、雷公藤晋碱等多种成分，过量内服对胃肠道有强烈刺激，对肾脏有较强的毒性。动物实验证明，大剂量的中毒快速死亡与心肌损害有关；中剂量可引起肾小管细胞变性及坏死，肾小管上皮轻度脂肪变性；而稍小剂量的致死以 ARF为主。
3.斑蝥 致死量为30mg，口服中毒有剧烈的消化道症状，外用皮肤灼痛、瘙痒。斑蝥素能直接损伤肾小管，严重者致ARF；斑蝥素还可引起心肌损害，使心肌间质充血、水肿，心肌纤维断裂。
4.鱼胆 鱼胆中毒可累及各器官组织，中毒性肾损害发生率55% ～100%，严重者发生少尿型或非少尿型ARF，发生率54.2% ～100%，死亡率约为37.5%，占鱼胆中毒死因91.7%。
5.草乌 主要含乌头碱，内服0.2mg即可中毒，3～4mg可致死。肾毒性作用的严重表现是急性少尿性肾衰竭。
6.蜈蚣 过量服用引起非少尿性急性肾损害。
7.猪胆 可引起急性肾小管坏死，可能与肾毒性物质（猪胆汁）损害近端肾小管和引起肾小管堵塞等因素有关。
8.益母草 大剂量服用可致上消化道出血、尿血、阴道出血、失血性休克及肾功能衰竭。益母草全草含苯烃胺生物碱类，有毒成分为益母草碱、水苏碱等多种生物碱，由于毒性低，临床用量常偏大，从而引起中毒，但中毒机制不明。
9.防己、厚朴 1993年日本学者报告，一妇女因长期服用含有汉防己碱、黄芪、苍术、枣、甘草和生姜的中成药（boui-ougi-tou）减肥引起获得性 Fanconi综合征。患者停服这些中药5个月后自愈，再次服用这些药后，再次发作 Fanconi综合征，证实这些中药为 Fanconi综合征的病因。同年，比利时学者报道，9名年轻妇女服用了含有中草药的减肥药后，发生了快速进展性间质纤维化肾损害。随后的调查表明，9例患者服用的减肥药都含有防己和厚朴，他们据此认为防己和厚朴可能会引起慢性间质性肾炎。
中草药性肾损害是一个较新的研究课题，目前尚未能确认哪一种中药成分可导致相应的肾损害，也未明确中草药性肾损害的发病机制。大致的肾损害途径有：①过量服用或用法不当导致肾脏低灌注引起肾损害；②中药所含的毒素（如马兜铃酸）导致肾小管或肾小血管损伤，继而发生肾间质炎症与纤维化；③中药导致全身过敏反应，从而引起急性过敏性间质性肾炎。
•崔世维•
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本帖最后由 管理员 于 2008-5-13 15:01 编辑 ]
