肾小球疾病是一种自身免疫反应性疾病，它涉及到体液免疫和细胞免疫。在体液免疫中，抗体介导的肾小球损伤有两种基本机制：一种是肾小球结构上存在着抗原、抗体与之结合而致病，例如与古德帕斯彻（Goodpasture）自身抗原结合的抗体，这种抗原是存在于肾小球基膜上（GBM）Ⅳ型胶原α3链上的非胶原区内的两种不连续的抗原决定簇。又例如在狼疮性肾炎时，组蛋白 DNA是一种“植入性”抗原，它能与肾小球细胞表面和基膜结合，成为抗 DNA抗体的攻击目标；第二种是以循环抗原-抗体复合物形式存在，沉积在肾小球上而致病。
除体液免疫外还涉及到细胞免疫。在人类增殖性和非增殖性肾小球肾炎中，都发现有 T细胞的作用。
不论是体液免疫或细胞免疫，免疫反应都是一种起始反应，以后还涉及到炎症细胞和炎症介质、补体激活、细胞因子或生长因子、凝血与纤溶、反应性氧代谢产物等的参与。所以肾小球疾病的发病机制是一个复杂的过程（图7.3.1）。
一、肾小球肾炎的病因和致病抗原
某些细菌，特别是A族β溶血性链球菌，感染后可引起急性链球菌感染后肾炎。丙型肝炎病毒感染可导致膜增殖性肾炎。病毒感染还可能引起 IgA肾病和肾血管炎。但绝大多数肾小球肾炎的病因不明。
尽管病因不明，但肾小球肾炎的发病与免疫反应有关，这一点是肯定的。免疫反应牵涉到抗原的问题。根据抗原形成的部位，可将抗原分为三类：①肾源性抗原；抗原来自肾脏本身；②植入性抗原，即非肾性抗原植入在肾小球上；③免疫复合物中的抗原。这种抗原可为外源性，也可为内源性。
（一）肾源性抗原
已知很多肾源性抗原可引起致肾炎的免疫反应（表7.3.1）。
1.上皮细胞 例如Haymann肾炎，这是一种动物实验性肾炎，是用肾小管上皮细胞（RTE）制剂中的一种称为 Fx1A的成分主动或被动免疫动物而致病。gp330是 Fx1A的组成部分，与44kDa蛋白（α2-巨球蛋白受体相关蛋白，α2-MRAP）复合构成 Heymann肾炎的主要靶抗原。gp330具有非整合素（nonintegrin）细胞粘附特性，它的抗体能够对肾小球基膜分子和肾小球上皮细胞之间的相互作用产生干扰。此外，抗 Fx1A抗体能识别位于肾小球上皮细胞上的β1-整合素并能在体外抑制这种细胞的粘附和生长。
2.系膜细胞 人们对系膜抗原知之不多。例如 IgA肾病时肾小球系膜区可以找到来自血流的IgA1沉积。有些研究表明，这种免疫球蛋白在系膜结合是与纤维连接蛋白-胶原相互作用的结果，或者是针对肾小球分子的自家抗体。有人发现 IgA肾病时有针对层粘连蛋白和存在于Ⅳ型胶原α链中的胶原敏感性抗原的抗体，据信这种抗体与系膜外基质结合而引起肾小球炎症。还有人报道，在大鼠模型中，针对系膜细胞表面糖蛋白 Thy1.1的抗体可引起系膜溶解和炎症。
3.基膜抗原 抗肾小管或肾小球基膜成分（如层粘连蛋白和Ⅳ型胶原）的抗体在自家免疫性疾病中可以引发致肾炎性免疫反应和肾小球炎症，导致肾小球毛细血管壁的形态和功能改变。例如Goodpasture抗原。现在已知，这种抗原位于肾小球基膜上Ⅳ型胶原α3链的 NC-1区。针对这种抗原产生的抗体与之结合而在原位形成抗原抗体复合物而致病。动物实验表明，若将从这种病人血浆中获得的、或从其肾小球中洗脱出来的抗体给动物静脉输注，可使动物产生肾小球肾炎。除体液免疫以外，自家反应性 T细胞可能也参与了这种抗GBM 疾病的发病。最近有人报道，从患这种疾病的病人中分离出来的T细胞能与Ⅳ型胶原α3链产生反应，而对照者则不产生反应。这种发现提示，T细胞除了间接促进B细胞功能和抗体的产生外，对于肾小球和肺泡损伤可能还有直接致病作用。
（二）定位于肾小球内的非肾脏本身的靶抗原
典型的例子是狼疮性肾炎。这是一种免疫复合物介导的肾小球病，引起狼疮性肾炎的抗原是一种DNA核小体。DNA和抗DNA抗体免疫复合物沉积在肾小球的不同部位而引起不同的病理改变。实验性研究提示，系膜增殖性肾炎是由于循环免疫复合物沉积在系膜区引起，而膜性肾病则可能是抗原先沉积在上皮下（“植入性”抗原），循环中的抗体与之结合而致病。免疫复合物形成的位置与抗原和抗体的特性有关。大的完整的免疫复合物或阴离子抗原（不能跨过肾小球毛细血管壁的阴离子屏障）沉积的部位是系膜区或内皮下，而上皮下的沉积则可能有两种机制，一种是阳离子抗原可以通过 GBM；另一种是与上皮细胞相应的自家抗体。
系统性红斑狼疮（可能还有其他疾病）抗体的特性在免疫复合物形成的部位也可能是重要的。这牵涉到抗体的电荷和它与抗原结合的部位，因为抗体可以在肾小球毛细血管壁的不同部位与抗原结合，导致不同的组织学变化和临床表现
通过对肾小球结构的电荷亲和性、被动捕捉，或在局部沉积的方式，而定位于肾小球毛细血管壁的外源性抗原，例如丙肝病毒合并膜增殖性肾炎中的含有类风湿因子的冷球蛋白就是通过这种方式而沉积在肾小球毛细血管壁上而引发免疫复合物性反应。
（三）免疫复合物的抗原
免疫复合物的抗原可为外源性或内源性，但大多数疾病的抗原不清楚。肯定有免疫复合物参与发病机制的肾小球肾炎为：系统性红斑狼疮，链球菌感染后肾小球肾炎，细菌性心内膜炎，内脏脓肿，感染性房室瘘，甲状腺炎，特殊感染如乙肝、丙肝和梅毒，混合性特发性冷球蛋白血症，Ⅰ型膜增殖性肾炎，IgA肾病，特发性膜性肾病，IgM 系膜肾小球肾炎和过敏紫癜性肾炎。
二、体液免疫
大多数人类肾小球疾病是以免疫球蛋白和补体成分在肾小球上的沉积为特征，提示体液免疫反应是导致肾小球损伤的主要原因。例如感染后肾小球肾炎、IgA肾病、抗GBM 抗体病、狼疮性肾炎、特发性膜性肾病、膜增生性肾炎和某种形式的急进性肾炎等。
在大多数病例中，由免疫复合物形成引起的疾病病变主要在肾小球内，这是因为靶抗原主要存在于肾小球上。例如 Goodpasture抗原存在于Ⅳ型胶原α3链的非胶原区内。狼疮性肾炎的非肾性抗原，如DNA核粒复合物与肾小球毛细血管壁上的阴离子部位相互作用而定位于肾小球上。第三种是外源性抗原通过电荷亲和力，被动滞留或局部沉积而定位于肾小球上。
肾小球上免疫沉积物形成导致的功能性和结构性变化，至少取决于四种因素：
1.沉积物形成的部位 肾小球系膜沉积物主要引起系膜细胞增殖、表型变化和基质增宽。肾小球毛细血管壁内层的沉积（内皮下沉积）则是致肾炎性，这主要是由于它们通过趋化性、免疫粘连和粘连分子等机制导致的补充循环中性粒细胞和巨噬细胞作为效应物的原因。与此相反，包含有类似的抗原和抗体形成的沉积物在上皮下沉积则不引起炎症反应。这是因为它们所在的部位不能与循环细胞接近，而来源于补体的趋化肽类则过滤进入球囊腔而不进入毛细血管腔。
2.形成沉积物的免疫球蛋白的生物特性 例如 IgG1和 IgG3等固定补体的 IgG亚型要比不太激活补体的抗体更能引起损伤。
3.形成沉积物的机制 如果抗原抗体的相互作用是在肾小球本身内产生的（原位形成免疫复合物），可以导致局部的补体激话，这种相互作用和补体激活要比来自循环中的类似的复合物被动滞留更具有致肾炎性。
4.免疫沉积物形成的量 形成的量越多，产生组织损伤越严重。
如果不考虑免疫复合物在肾小球内形成的部位和如何形成的，则没有什么证据表明免疫球蛋白本身可以引起显著的组织损伤。组织损伤多半是由于一系列的炎症介质的激活和释放所致。这些炎症介质包括免疫复合物激活的补体，炎症细胞和肾小球固有细胞释放的氧化物和蛋白酶，各种细胞因子、生长因子和血管活性物质，这些炎症介质启动一系列复杂的相互作用，最后导致免疫性肾小球疾病的结构和功能改变。只有一种情况例外，即注射不能固定补体的选择性抗肾小球上皮细胞膜抗原决定簇的单克隆抗体可即刻引起蛋白尿。
（一）免疫性肾小球损伤的非炎症机制
微小病变肾病综合征、局灶性肾小球硬化和膜性肾病是以肾小球滤过膜通透性的戏剧性增高而很少或没有细胞浸润或增殖为特征。在这些疾病中，免疫损伤的靶细胞可能是肾小球上皮细胞。
1.肾小球通透因子 在微小病变肾病综合征、局灶性肾小球硬化时，根据下列观察，认为存在一种非免疫球蛋白性循环通透因子：
（1）将正常肾脏移植给患有这些疾病的病人，其微小病变肾病综合征、局灶性肾小球硬化迅速复发。
（2）局灶性肾小球硬化复发病人的血清能够在体外使游离正常肾小球的白蛋白反折系数增加。
（3）如果将微小病变的肾脏放置在正常环境中，疾病很快得到缓解。
（4）将活动性微小病变病人细胞中分离出来的通透因子给予大鼠，可使其产生肾病综合征和微小病变肾病。将局灶性肾小球硬化病人血清中分离出来的非免疫球蛋白性因子给予实验动物，也可使其肾小球通透性增加。
通透因子引起肾小球疾病的确切机制不明。不过，这种复合物似乎是针对肾小球上皮细胞的，因为微小病变肾病综合征的惟一结构改变，即足突融合，是涉及到上皮细胞的。给实验动物以针对选择性肾小球上皮细胞的抗体能使其肾小球通透性大大增加。此外，这种抗体引起的光镜和电镜病变也和微小病变性肾病综合征者相似，也增强了这种观点。
这些细胞的损伤很可能牵涉到肾小球上皮细胞的结构和功能改变。这些改变包括氧化酶和蛋白酶产量的增加（这些产物直接损伤上皮下面的肾小球基膜，或使细胞与基膜的连接发生异常，使蛋白质滤过增多的部位的细胞和基膜分离）。至于在局灶性肾小球硬化时检出的通透因子是否与微小病变肾病综合征者相同，尚不清楚。
2.膜攻击性补体 膜性肾病时，上皮下出现的 IgG、C3和膜攻击补体（C5b～C9）的沉积也可引起肾小球对蛋白质通透性的显著变化而不产生明显的组织学改变。
在Heymann肾炎模型中，上皮下沉积是 IgG抗体与位于肾小球上皮细胞内的包涵素包裹的窝内的抗原结构在原位结合，后者现在称为 Heymann抗原复合物（Heymann antigenic complex，HNAC）。当免疫凝聚物形成后，从肾小球上皮细胞表面加帽溢出形成不连续的上皮下沉积物。C5b～C9则插入到肾小球上皮细胞膜内，然后被转运跨过细胞被挤压到球囊腔内。
目前认为，膜性肾病时C5b～C9是引起肾小球屏障功能变化的主要介质。动物实验表明，选择性去除或先天性缺乏末端补体成分的任何一种，都可使正常动物离体灌注的肾脏和离体肾小球大大减轻抗肾小球上皮细胞抗体引起蛋白尿的能力。C5b～C9对肾小球上皮细胞溶解作用引起的蛋白尿的机制包括过氧化氢的生成，这种毒性物质可直接导致肾小球基膜的损伤。此外，作为对 C5b～C9的应答，肾小球上皮细胞产生的惟一的肾小球基膜降解蛋白酶也增多。
C5b～ C9还上调肾小球上皮细胞对转化生长因子（TGF-2和TGF-3）以及肾小球上皮细胞上 TGF受体的表达，导致细胞外基质生成过度引起的肾小球基膜增厚和钉突形成。动物实验表明，排入尿中的 C5b～C9增多与免疫沉积物的形成密切平行。人类膜性肾病中也观察到这种复合物的水平增高。
尽管上皮下间隙的免疫沉积物能激活补体，膜性肾病时并没有炎性细胞的内流，因为生成的化学吸引剂（chemoattractants）被肾小球基膜与血循环隔开。
虽然对肾小球疾病中C5b～C9的作用主要集中在肾小球上皮细胞上，有证据表明膜攻击补体的形成在系膜和内皮细胞的免疫损伤中也具有一定的作用。
（二）肾小球损伤的炎性机制
在形成免疫沉积物的肾小球毛细血管壁内层（内皮下）或在系膜区通常可观察到强烈的细胞反应。免疫复合物在这些部位沉积后，能启动多种炎性过程，特别是补体激活、细胞因子释放和趋化物的产生。与膜性肾病的上皮下免疫复合物沉积不同，这些补体激活产物、细胞因子和趋化物与血管腔之间具有通道，导致循环中炎症细胞（中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的浸润。肾小球固有细胞，特别是系膜细胞也增殖。
1.嗜中性粒细胞 嗜中性粒细胞可见于链球菌感染后肾小球肾炎、膜增殖性肾炎、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎和某些形式的急进性肾炎的早期肾穿刺标本中。如同大多数炎症过程一样，嗜中性粒细胞在肾小球毛细血管内的出现有赖于炎症部位内部及其周围产生的趋化因子。肾小球疾病中最显著的化学吸引剂是C5a和某些趋化因子如白介素-8（IL-8）。嗜中性粒细胞在肾小球毛细血管内的出现还涉及到与肾小球内皮细胞上表达的粘附因子如选择素、整合素（integrins）（CD11/CD18）和免疫球蛋白样分子（ICAM -1）之间的相互作用，以及在嗜中性粒细胞上面的相应载体。
当嗜中性粒细胞定位到免疫沉积物形成的部位后，它即试图吞噬这些免疫复合物的凝聚体，从而使这些免疫复合物凝聚体活化，产生呼吸爆炸而形成反应性氧代谢产物。有一些研究表明，过氧化氢（H2O2）是介导肾小球损伤的来源于嗜中性粒细胞的主要氧化物。H2O2与另外一种来源于嗜中性粒细胞的阳离子酶，即髓过氧化物酶和卤化物相互作用后形成卤酸而损伤肾小球毛细血管壁。
嗜中性粒细胞还能在嗜苯胺蓝颗粒内储存丝氨酸蛋白酶，如弹性硬蛋白酶和组织蛋白酶 G。嗜中性粒细胞在肾小球内活化后导致这些蛋白酶在细胞外的释放，使肾小球基底膜的一些成分降解。
2.巨噬细胞 巨噬细胞也是某些肾小球损伤如急进性肾炎、系统性红斑狼疮和冷球蛋白血症肾病的突出的组成部分。巨噬细胞与沉积下来的免疫球蛋白（通过 Fc受体）和某些趋化因子如巨噬细胞化学吸引剂蛋白-1（MCP-1）之间的相互作用而定位于肾小球上。与嗜中性粒细胞不同，巨噬细胞能容易地被来源于淋巴细胞的分子所补充，例如由特异性致敏 T细胞和肾小球内抗原之间的相互作用产生的巨噬细胞抑制因子（MIF）。
因此，巨噬细胞可作为体液免疫和细胞介导免疫所致肾损伤的效应细胞，也是由没有抗体的致敏 T细胞所致的肾小球损伤的主要效应细胞。巨噬细胞和嗜中性粒细胞一样能生成氧化物和蛋白酶。但是，与嗜中性粒细胞不同，它能释放组织因子（该因子能启动纤维蛋白沉积和新月体形成）和 TGF（它参与细胞外基质的合成甚至发展为硬化）。此外，它还是新月体中的主要细胞型。
3.T细胞 在肾小球损伤部位很少见到 T细胞，由巨噬细胞介导的疾病中偶尔可以见到。尽管动物实验表明，在没有抗体沉积的情况下，T细胞可以引起肾小球损伤，但几乎没有证据表明 T细胞单独可为致肾炎性。相反地，T细胞介导的肾损伤主要是通过趋化因子的释放和巨噬细胞的堆积而引起的。
4.肾小球固有细胞活化和（或）增殖引起的损伤 在某些疾病如溶血性尿毒症综合征和血管炎中，肾小球内皮细胞是损伤的主要部位。肾小球内皮细胞损伤能引起增殖、表型改变（粘附因子表达）、血管活性物质的释放（内皮素，一氧化氮）和凝血。但是，对于肾小球内皮细胞损伤所引起的肾小球结构和功能改变却了解不多。
在系膜受累的一些疾病中，如IgA肾病，曾对肾小球系膜的作用做了很多的研究工作。由于肾小球系膜细胞可以在体外进行培养，已经发现很多介质可以激活系膜细胞，包括一些细胞因子如 IL-1和 TNF、生长因子如血小板源性生长因子和基础纤维母细胞生长因子、C5b～C9和免疫复合物等。
系膜对损伤的反应是以细胞增殖、表型改变（肌动蛋白阳性肌纤维母细胞）和细胞外基质的生成增多为特征。肾小球疾病中血小板源性生长因子是系膜细胞增殖的主要介质，这种蛋白质的受体也上调。
与系膜细胞增殖的同时，伴有细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinase）的表达增强和细胞周期激酶抑制物如 P21和P27的表达减弱。很多事实表明系膜细胞增殖是系膜基质增多和硬化的前驱，主要通过 TGF的作用。因此，在肾小球细胞显著增殖的疾病中，针对系膜细胞增殖的干扰措施能在很大程度上减轻急性和慢性肾小球损伤。
三、细胞介导免疫
有证据表明，在某些肾脏疾病如微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化和特发性（ANCA阳性）急进性肾炎的发病过程中没有抗体的沉积，单核细胞在发病机制中可能具有重要作用。但是，关于肾小球内细胞介导免疫的详细情况尚不清楚。
四、补体在肾小球疾病发病机制中的作用
补体系统包括14种血浆蛋白（C1q，C1r，C1s，C2～C9，B因子，D因子和备解素）（表7.3.2）和各种调节这种系统激活的血浆蛋白（C1抑制物，C4结合蛋白，H 因子，I因子和 S蛋白），它们的作用机制和参与这个激活系统的生物效应。还有几种与细胞有关连的蛋白即衰败加速因子（DAF）、膜辅助因子蛋白（MCP）、1型补体受体（CR1）、C8结合蛋白（C8bp）和 CD59，其作用机制及生物效应参见表7.3.3。
（一）补体激活途径
补体可以通过经典和旁路两条途径激活。
1.经典激活途径 含有 IgG 和（或）IgM 的抗原抗体复合物 ，与 C1q结合后激活 C1r2和C1s2，C1s分解C4为 C4a及 C4b，后者与抗原表面结合，再结合 C2，C2又分解为 C2a及 C2b，C2b将C3分解为C3a及C3b，后者又与抗原表面结合，然后结合 C5，分解为 C5a及 C5b，释放出 C5a，C5b与抗原表面的C3b结合。其激活顺序为C1→C4→C2→C3→C5。
2.旁路激活途径 首先 C3与水作用 C3（H2O）形成一种分子，与 B因子的 Bb结合，〔C3（H2O）〕Bb作用于C3，使其分解为C3a和C3b，C3b结合到活化表面上。然后B因子与活化表面上的C3b结合，前者再被D因子分解为Ba及Bb，Bb与C3b结合形成C3bBb，并通过扩大环形成正反馈效应。下一步 C5分解为 C5a及 C5b，C5b再结合到活化表面的 C3b上。旁路激活顺序为 C3（H2O）→B→D→备解素→C3→C5，不通过C2和C4。
达到 C5激活后，经典途径和旁路共同通过相同的途径激活而形成膜攻击补体（MAC）C5b～C9（图7.3.2）。
（二）补体系统对肾脏的保护作用补
体系统对细菌感染，特别对致热源性微生物如葡萄球菌、链球菌和奈瑟菌属可提供至关重要的保护作用。细菌感染可通过直接入侵或通过以下途径间接引起肾脏损伤：① 某些急性或慢性感染可产生免疫复合物沉积和（或）原位形成免疫复合物而损伤肾脏；② 严重败血症可引起低血压和肾缺血；③感染可启动弥漫性血管内凝血产生肾内血栓；④某些细菌感染可引起溶血性尿毒症综合征。
如果抗原是一种微生物，特异性 IgG抗体与之结合可通过经典途径激活补体。当 C5b～C9插入细胞壁时，可使微生物溶解。同样，C3b和C4b沉积于微生物上可促进中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用，引起C3b和C4b受体表达（CR1）。旁路激活也可保护感染，因为细菌的细胞壁，特别是革兰阴性菌者，可作为旁路的激活表面，形成旁路 C3转换酶（C3bBb），使沉积物更多地出现在细菌细胞壁上。某些C3沉积物还可形成旁路 C5转换酶（C3bBbC3b），启动终端补体途径的激活，导致微生物的溶解（图7.3.2）。
补体对免疫复合物引起的肾脏疾病的保护作用可通过某种因素引起的补体缺乏，例如某种补体成分的先天性缺乏或补体激活调节物的缺乏来说明（大多数先天性补体缺乏只涉及一种补体成分或调节物，少数为全部补体成分的缺乏）。
如果在免疫复合物介导的肾脏疾病出现之前即有补体或某种调节物的缺乏，则这些疾病的发病率增多。如果有关的补体或某种调节物完全缺乏，几乎所有这样的病人都会发生免疫复合物介导的肾脏疾病。部分缺乏有关补体成分或调节物的病人，其免疫复合物介导的肾脏疾病发病率也增高，提示补体对肾脏疾病的发生有保护作用。
（三）补体成分在肾脏损伤中的作用
关于补体成分在肾脏损伤中的作用，可就引起肾脏损伤的伴有补体激活的免疫疾病和非免疫疾病两种来讨论。
1.引起肾脏损伤的伴有补体激活的免疫疾病
（1）过多的形成免疫复合物 当循环中形成致病免疫复合物的速度超过机体清除它的速度时，免疫复合物即沉积到易受损伤的部位如肾小球中。在循环中即启动补体的激活，当它沉积下来后，补体继续激活，C5b～C9也沉积到免疫复合物沉积的部位而发挥其膜攻击作用。
循环免疫复合物形成导致免疫复合物在肾小球内沉积的量相对较大。如果免疫复合物内的抗体大部分是 IgA而不是 IgG，则较少的循环免疫复合物即可形成多余的免疫复合物。事实说明，由于 IgA免疫复合物不激活经典途径，因此不受经典途径对免疫沉积物的抑制。此外，与 IgG免疫复合物相对而言，可能因为 IgA能相对有效地固定 C3，IgA免疫复合物与红细胞上的 CR1结合不好，通过减少红细胞-免疫复合物的清除循环 IgA免疫复合物的功能而增强 IgA免疫复合物的致病力。
（2）产生或输注内源性抗肾小球抗原的抗体 前面已提到，引起古德帕斯彻（Goodpasture）综合征、某些膜性肾病、实验性Heymann肾炎、Thy-1肾小球肾炎和肾毒血清性肾炎，其抗原均为肾小球源性。在这些疾病中也有补体激活的作用。
（3）产生或输注针对肾小球内植入性抗原的抗体 例如膜性肾病时用金盐或卡托普利治疗。这些药物可形成植入性抗原。在实验性肾炎中，阳离子牛血清白蛋白和刀豆素 A 也为植入性抗原。在这些肾炎中，补体激活也是有害的。
（4）异种移植物或同种异体移植物的实验性肾移植排异 至少一部分的排异是由抗体和补体介导的。大部分排异中，补体系统被复合物中的抗体激活，启动经典途径而参与排异。此外，受损组织为补体提供激活表面，通过经典途径激活的 C3也可以在激活表面激活旁路。
2.引起肾脏损伤的伴有补体激活的非免疫性疾病
（1）非选择性蛋白尿 在非选择性蛋白尿中，肾小管液内存在有旁路激活所需的各种补体成分。在这种病人中，近端肾小管刷状缘有C3的沉积，尿液中有补体分解产物和MAC。这种蛋白尿的损伤效应至少部分与近端肾小管刷状缘的补体激活作用有关。
（2）缺血性肾损伤 在实验性缺血再损伤中，如果将受损肾脏暴露在补体激活产物中，可推迟肾脏从缺血性损伤的恢复。
（3）动脉粥样硬化栓塞性疾病 体外实验表明，动脉粥样硬化可激活经典途径和旁路。人类自发性或由导管引起的动脉粥样硬化灶栓塞症可产生低补体血症，在粥样硬化区可检测到 C5b～C9。
（4）受损肾脏产生的氨 切除动物部分肾脏使有功能的肾单位减少，每个肾单位产生的氨增多。氨能引起对C3的亲核性攻击，从而激活C3。某些部分切除的肾损伤可能是由于肾脏产氨引起的旁路补体激活所致。
（5）高血压所致肾损伤 在高血压性肾小动脉硬化时，肾小动脉上有 C5b～C9补体沉积，提示补体激活可能在高血压所致肾损伤中发挥致病作用。
（6）静滴肿瘤坏死因子（TNF）和脂多糖（LPS） 静滴TNF和LPS可引起类似细菌性败血症的效果。小鼠细菌性败血症引起的休克和组织损伤与终端补体激活有关，因为给去掉 C5的小鼠可防止静滴 TNF和 LPS引起的休克和组织损伤，而有足够的C5的小鼠则不能防止。
（7）组织老化 自然老化和由长期糖尿病引起的老化常伴随有 C5b～C9在肾小球、小动脉和肾间质中的硬化区内沉积。
（四）补体激活促进肾损伤的机制
根据免疫损伤部位的不同，补体激活促进肾损伤的机制也不同。肾小球毛细血管上皮下形成的免疫复合物（IC）通过经典途径激活补体，最终使 C5b～C9沉积于肾小球上皮细胞膜，然后根据C5b～C9溶解量的多少而通过不同途径引起蛋白尿和 GFR 的下降。在这个过程中，血栓素（thromboxane）、PGF2α、PGE2、氧化物和蛋白酶都可能参与了 GBM 的损伤（图7.3.3）。肾小球系膜区和（或）内皮下形成的免疫复合物则既可通过经典途径，也可通过旁路使 C5b～C9沉积在肾小球固有细胞上和使C3b，C5a沉积，生成而引起一系列的变化，导致蛋白尿和 GFR下降。
五、细胞因子、廿烷类和生长因子在肾小球和血管损伤中的作用
细胞因子、廿烷类和生长因子均参与肾小球损伤。在损伤出现以后，这些细胞因子的来源呈多源性，它们可来自血流中的白细胞和血小板，内源性的肾小球细胞也可以合成特异的细胞因子、廿烷类和生长因子。例如培养的系膜细胞在多种刺激物的刺激反应下可合成细胞因子（IL-1，IL-6，IL-8和 TNFα）、廿烷类（PGE2，PGF2α，PGI2，TXA2，12-HETE和脂氧素），以及生长因子（PDGF，基础纤维母细胞生长因子，转化生长因子β和胰岛素样生长因子）。细胞因子、廿烷类和生长因子引起的肾小球细胞反应包括增生（系膜和内皮）、细胞外基质合成（系膜）、结构组织的变化/收缩（系膜，上皮，内皮）、粘附分子的表达（内皮，系膜）和免疫调节（内皮）。每一个反应可由多种这样的介质引起，每一种反应又可以启动多种反应。因此，要判断哪一种介质可在体内引起特定的反应，或者判断是不同的介质单一地或联合地引发这些反应是困难的。在诸多的细胞因子、廿烷类和生长因子中，IL-1、IL-6、TNF、TXA2、白三烯、PDGF和 TGF-β（转化生长因子β）能介导损伤的病理生理性表达和进展，这些是肯定的。
IL- 1有两种多肽，IL- 1α和 IL-1β，尽管它们是不同的基因产物，但是它们都能识别同一种细胞膜受体。这两种类型的 IL-1分别受不同转录的控制，IL-1β的转录迅速，受刺激15分钟内即可翻译，而且可以刺激它自己的基因表达（自分泌效应），IL-1的翻译不受它转录的影响。
IL-1β除了能刺激它自己的合成外，还可刺激肾小球系膜细胞合成和释放 IL-6和 IL-8，后者是一种强有力的趋化性白介素。IL-6具有显著的基因多效性生物活性，在急性和慢性炎症反应中发挥主要作用。IL-6能被内皮细胞、系膜细胞等合成，还能对抗原、有丝分裂原、内毒素、IL-1、TNF-α和PDGF等激动剂产生反应。它的生物活性包括刺激活化 B细胞产生 IgM 和 IgA，促进T细胞内IL-2受体的表达，从而是IL-2产生的辅助刺激物，有IL-2，IL-3和TNF-α对靶细胞增殖的增效作用，诱导丝氨酸脂酶的表达，参与细胞毒性 T淋巴细胞介导的靶细胞溶解。IL-1和 IL-6调节培养的系膜细胞表型，发挥自分泌效应，导致烷类和各种类型胶原的生成并刺激它自身的合成和其他细胞因子的合成，系膜细胞载负 IL-1和IL-6受体，从而以自分泌状态调节它们的生长和分化。
TNF-α是一种17-KDα细胞因子。TNF-α与其受体结合后激活各种信号传导途径，导致很多转录因子强烈表达，这些因子包括细胞因子、生长因子、细胞粘连因子和主要组织相容性复合物（MHC）抗原。另外，很多细胞因子，特别是 IL-1能上调 TNF-α受体。TNF-α促进 1型MHC蛋白和细胞粘连分子-1（ICAM -1）和内皮白细胞粘连分子-1（ELAM -1），导致血源性中性粒细胞和单核细胞与内皮的结合。在系膜细胞内 TNF-α引起细胞支架的重新排列（cytoskele-talrear rangmeut）和收缩，增殖或生长的抑制，细胞毒性，烷类的合成，蛋白质激酶激活和 ICAM -1、MHC蛋白Ⅰ和Ⅱ的进一步表达。TNF-α还可引起趋化因子的从头（denovo）合成如 IL-8、IFN的基因产物 IP-10。TNF-α还可引起脂质趋化介质如 PAF和白三烯（leukotriene）B4（LTB4）的释放。TNF-α可能促进系膜细胞的生长，还具有肾小球损伤后的纤维生成作用。
各种烷类可以来源于花生四烯酸的氧化代谢。TXA2、CTB4、LTC4和 LTD4是一些脂质血管活性物质和前炎症介质，在各种刺激作用下被肾小球各种细胞合成。TXA2和LTD4与其受体结合导致磷脂酶C的激活和磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol）的水解，以及磷脂酸肌醇信息分子的产生，系膜细胞收缩和增殖。TXA2可引起系膜细胞的细胞外基质成分如Ⅳ型胶原、层粘蛋白（laminin）和纤维连接胶原蛋白的合成，TXA2和 LTD4有系膜细胞收缩作用，引起肾小球毛细血管血浆滤过的变化。此外，它们还是前炎症介质，TXA2凝集血小板并对白细胞有趋化作用，LTD4对中性粒细胞和嗜酸细胞也是一种强烈的趋化性烷，促进 C3b和 IgG受体的表达、细胞粘连分子的表达，从而促进白细胞在血管损伤部位的粘连和诸如Ⅱ型 MHC抗原的免疫调节分子的表达。
血小板源生长因子（PDGF）是一种30kDa多肽，含有二氧化物 连接的二聚体，现已发现有两种PDGF受体，α和β，两种受体都能介导有丝分裂，β受体还可介导趋化作用。肾小球细胞可合成PDGF，例如系膜细胞和内皮细胞能引起对肾小球细胞的重要生物效应，如增殖、收缩、PDGF的自身合成和刺激细胞因子的生成如 TGF-β。
TGF-β是一种25kDa多肽的二硫化物连接的二聚体，TGF-β调节细胞生长分化和细胞外基质的合成并具有前炎症和免疫抑制效应。它是单核细胞-巨噬细胞的趋化物，刺激诸如 IL-1、TNF和PDGF等其他细胞因子的合成，抑制对有丝分裂原反应 T和B细胞的增殖和天然的和淋巴因子激活的杀伤细胞和细胞毒性 T细胞的功能。其最重要的功能是对细胞外基质蛋白的合成和降解以及整合素（（integrin）受体表达起调节作用，TGF-β促进大多数细胞外基质蛋白的合成，防止其蛋白溶解性降解，结果导致细胞外基质的堆积。根据 TGF-β浓度的不同，它可以引起或抑制系膜细胞的增殖（低浓度时促进，高浓度时抑制），促进系膜细胞产生细胞外基质成分（纤维粘连蛋白，层粘蛋白，Ⅳ型胶原，蛋白多糖），促进其他生长因子（PDGF），烷基（PGF2α）和内皮素的生成。
肾小球损伤中细胞因子、烷基和生长因子的作用在各种不同的肾小球损伤中与特殊的细胞因子和生长因子的作用有关（表7.3.4）。肾小球疾病时它们的合成增多，在介导损伤方面发挥作用。大鼠肾毒素血清性肾炎和小鼠狼疮性肾炎时，在肾脏切片中、离体肾小球中以及肾小球巨噬细胞中发现 TNF-α和IL-1βmRNA表达增强，正常肾小球中不能检测到 TNF-α，而在这些动物模型中分离出来的肾小球中可以发现 TNF-α的分泌。这些模型来自肾小球的巨噬细胞培养中也发现TNF-αmRNA的表达并分泌这种蛋白，提示在疾病过程中浸润到肾小球的激活巨噬细胞是这些细胞因子的来源。在反复注射卵白蛋白引起的实验性增殖性免疫复合物肾小球肾炎模型中发现肾小球产生 TNF-α和 TNF-αmRNA的表达，而且与蛋白尿峰值、白细胞浸润以及增殖一致。
携带有人类 IL-6基因组的转基因小鼠能发生严重的肾小球系膜增殖和基质增宽。IgA肾病和狼疮性肾炎病人中可发现高水平的 IL-6活性。在非免疫性肾小球损伤如用阿霉素或嘌呤霉素引起的实验性微小病变病、肾次全切除引起的肾小球硬化、链脲菌素引起的糖尿病肾病中发现增殖了的IL-1和 TNF表达。在嘌呤霉素氨基糖苷引起的肾病模型中发现，这些细胞因子增强表达或合成部分与巨噬细胞有关。链脲菌素引起的糖尿病大鼠中，将巨噬细胞与 GBM 培养，其合成的TNF-α和 IL-1的量要比来自正常大鼠巨噬细胞的多。这些发现表明，这些膜上的终末期糖基化产物蛋白可能参与了血源性巨噬细胞产生 TNF-α和 IL-1。
在韦格纳肉芽肿合并抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性肾小球肾炎病人的肾活检组织和血浆中发现存在有 TNF-α、IL-1β和 IL-2的受体。免疫反应阳性 TNF-α、IL-1β和（或）IL-2的受体阳性浸润细胞存在于肾小球周围和血管周围、细胞性新月体内和有急性血管损伤的动脉和小动脉壁上。用原位杂交技术发现在有急性肾脏损伤的浸润单核细胞和包曼囊上皮细胞内 TNF-α和 IL-1βmRNA表达增高。血管炎病人血浆内 TNF-α和 IL-2的受体水平高于正常人，增高的血浆水平与肾脏活动病变相关。这些证据说明在 ANCA阳性血管炎病人中，TNF-α和 IL-1β是在肾脏病损部位由活化了的浸润单核细胞和肾小球内源性细胞产生的。有强烈的证据表明IL-1在实验性新月体性肾炎的发病机制中发挥作用，使用 IL-1受体拮抗剂显著地减轻肾小球细胞增殖、肾小球坏死、新月体形成和肾小球巨噬细胞聚积。
表7.3.5说明花生四烯酸的特殊烷与各种不同肾小球损伤的关系。可以看出这些烷类在疾病的病理生理表达方面的肯定作用。在这些烷类中，尤以 TXA2和 LTB4的合成增加，这些烷类可能来自浸润的血小板和白血胞。在一些免疫介导的实验模型和临床肾小球肾炎中发现，TXA2介导GFR的减低。在非免疫性肾小球损伤中，血栓素在继发于肾次全切除和糖尿病肾病的肾小球硬化进展中发挥作用。在大多数免疫性肾小球疾病中，除 TXA2合成增多外，LTB4合成也增多。与TXA2不同之点是，LTB4的合成见于损伤的早期而且存在时间短暂。
在众多的生长因子中，PDGF和 TGF-β与肾小球细胞增殖和细胞外基质增多有明显关系。PDGFA-和B-链mRNA、PDGF蛋白和PDGF-B受体可见于动物实验性抗-Thy1.1抗体引起的系膜增生性肾炎和 IgA肾病，以及人类的系膜增生性肾炎如 IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化和寡免疫性系膜增生性肾炎。在系膜增生性肾炎病人中，特别是 IgA肾病，发现有超过正常人和非增生性肾小球肾炎或肾小球硬化的 PDGF mRNA在肾皮质的表达增多。用免疫细胞化学研究发现，PDGF蛋白或它的受体定位在肾小球水平。在大鼠抗 Thy1.1抗体介导的系膜增生性肾炎，系统性给予多克隆抗 PDGF中性抗体，可以减轻系膜细胞增生，说明 PDGF不但表达，而且可引起系膜增生性肾炎的系膜细胞增殖。
TGF-β对系膜细胞具有双重作用，主要是促进和调节细胞外基质合成，低浓度时促进增殖。在抗 Thy1.1抗体引起的肾炎中，给予动物抗 TGF-β中性抗体可使细胞外基质显著减少，特别是蛋白多糖减少。TGF-β促进两种多糖〔双糖链蛋白聚糖（biglycan）和核心蛋白聚糖（decorin）〕的合成，反过来，这两种蛋白多糖又抑制 TGF-β的活性，形成负反馈调节。在抗 Thy1.1抗体引起的实验性系膜增生性肾炎中，给动物以提纯了的decorin，可以阻止系膜基质的增多（图7.3.4）。
在A和B血管襻中，聚集的中性粒细胞（Pmn）、单核细胞（M）、淋巴细胞（Ly）和血小板（Pl）与肾小球毛细血管内皮细胞相互作用（双箭头），粘附在内皮细胞上（血管襻 C）。Pmn血小板也起相互作用（血管襻A），导致血小板聚集。在血管襻D中，增多的单核细胞和血小板渗出到系膜区与系膜细胞相互作用（双箭头）。这些细胞与细胞之间的相互作用受到这些细胞和内源性肾小球细胞（内皮和内膜细胞）合成的细胞因子、烷类和生长因子的调节。通过上述介质的自分泌效应，在内皮和系膜细胞之间也发生相互作用。（引自 Eliasa.Lianos.in：S G.Massry and R J. Glassock（eds）. Textbook ofNephrology.3rd ed.Baltimore：Williams &Wilkins，1995，652-659）
六、凝血及纤溶紊乱在肾小球和血管疾病中的作用
肾小球纤维蛋白沉积可见于两类肾脏疾病中，一类是在肾小球毛细血管内或小动脉内沉积，另一类见于毛细血管外新月体中。前者如溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、放射性肾炎、子痫、产后急性肾功能衰竭和肾移植超急排异，后者见于急进性肾炎。
凝血与纤溶包括两种完全相反而又相辅相成的过程。凝血系统受到激活的同时，纤溶系统也被激活清除纤维蛋白沉积物，以达到止血平衡。从图7.3.5可以看出，凝血有外源性和内源性两种，二者都通过不同途径激活凝血因子X，后者在血小板因子3、凝血因子V和 Ca2+的作用下使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶作用于可溶性纤维蛋白原，形成不可溶性纤维蛋白单体和交联的纤维蛋白凝块，可在血管内、毛细血管内外形成纤维蛋白沉积物。纤维蛋白溶解系统则起源于纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原，plasminogen），它在纤溶酶原激活物（PA，包括组织纤溶酶原活化物即TPA，尿激酶和链激酶），以及纤溶酶原活化物的抑制物［PAI，包括 PAI-1、PAI-2、PAI-3和蛋白酶连接蛋白（nexin）］的相互诈用下，转化成纤维蛋白溶酶（纤溶酶，plasmin）。纤溶酶可作用于纤维蛋白，形成纤维蛋白降解产物（FDP）而从尿中排出体外以达到纤维蛋白溶解的目的。纤溶酶也受到纤溶酶抑制物（PI，包括α2-抗纤溶酶和α2-巨球蛋白）的抑制。
凝血和纤溶系统在体内保持平衡，既能达到止血的目的，又不出现血栓形成和出血现象。如果二者失去平衡，例如凝血增强和（或）纤溶减弱，都可导致血管内和毛细血管内外血栓形成。
七、凝血与纤溶障碍在几种肾小球疾病发病机制中的作用
（一）肾小球毛细血管内纤维蛋白沉积
溶血性尿毒症综合征（HUS）的病理改变是以肾小球毛细血管内纤维蛋白沉积为特征。研究发现，这种病人的血循环中存在着高于正常水平的PAI-1，而且PAI-1的水平高低与疾病的预后有关。最终需要进行透析的病人的 PAI-1水平显著高于不需要透析者，提示发病时 PAI-1的水平在导致肾功能衰竭的肾小球内微血栓的机制中具有重要作用。另外，PAI-1活性升高持续的时间长短也可预测疾病的转归。病人血浆 PAI-1水平在入院后16天内降到正常者（不论是否进行透析）可以完全缓解，而超过这个天数 PAI-1水平仍高者则不能完全缓解。
综上所述，溶血性尿毒症综合征时诸如细胞毒素、内毒素、活化中性粒细胞、抗内皮细胞抗体、药物和电离幅射等均可导致肾脏内皮细胞的损伤或活化，引起局部的促凝血因子和纤溶抑制因子的生成而导致肾小球毛细血管内血栓形成。从动物实验可以得知，在有大量血管内纤维蛋白沉积时，肾小球的存活取决于肾小球的纤溶活性。如果纤溶活性在一定时间以前不足以清除沉积的纤维蛋白，就会出现不可逆的缺血和肾皮质坏死。与此相反，如果有足够的纤溶活性，则能清除纤维蛋白沉积，肾功能恢复正常。早期腹透清除血浆中的 PAI-1，可能促进内源性纤溶机制而有利于疾病的缓解。
用 TPA或链激酶促进纤溶来治疗溶血性尿毒症综合征可能是可以考虑的一种方法，但应注意出血倾向。
（二）血栓性血小板缺乏性紫癜
血栓性血小板缺乏性紫癜的微血栓形成和凝血活化可能与血小板聚集有关，其原因可能是血小扳聚集抑制物的减少或者存在着血小板聚集因子。Von Willebrand因子的大聚合物的存在和血循环中前列环素不足也可能促进血小板聚集，后者是由于血管内皮细胞合成前列环素不足。血浆蛋白可以保护前列环素的水解。前列环素与血浆蛋白结合的减少可促进前列环素的降解。
来自成人的 IgG似可抑制大多数血小板聚集因子，而儿童则否。血浆置换是治疗血栓性血小板缺乏性紫癜的有效方法，它可以清除毒性物质和血小板聚集物，补充血浆因子的不足，从而使成年人 IgG得以抑制血小板凝集因子。
（三）肾病综合征肾病综合征
常并发静脉血栓形成。文献报道有肺梗塞、肠系膜动脉栓塞合并小肠和网膜坏死、下腔静脉血栓、腋动脉血栓、髂静脉血栓、右心室璧栓子合并大面积肺梗塞、冠状动脉血栓、外周动脉血栓合并下肢缺血性坏死，但最常见者为肾静脉血栓，尤其常见于膜性肾病。
肾病综合征时各种前凝血因子水平多半升高，偶有正常或下降者。Ⅺ因子活性多数正常，偶可降到正常水平以下。Ⅸ因子水平常升高，但也可能有中至重度下降，Ⅶ因子也可能缺乏，但多数增高。在缺乏时做外科手术或肾穿刺有导致出血的危险。Ⅷ因子（纤维蛋白稳定因子）、Ⅴ因子常增多，纤维蛋白原常升高，能显著增加血细胞凝聚和血液黏滞度，导致血栓形成。Ⅻ因子活性多数升高。肾病综合征伴急性血栓形成时Ⅻ因子活性可能下降，这是由于消耗增多所致。因此，Ⅻ因子活性的显著降低可能提示潜在的肾小球病变的进展或血栓性合并症的出现。
抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是一种α2巨球蛋白，它是凝血酶的主要抑制物，肾病综合征时往往缺乏，多半是由尿中丢失的结果。有人报道，肾病综合征时 AT-Ⅲ缺乏与血栓栓塞有明显相关性。
蛋白C（protein C）是一种重要的天然抗凝和纤溶物质，它的缺乏可伴有血栓形成素质。肾病综合征时此物质水平正常或明显升高。蛋白 S（protein S）是凝血酶激活蛋白所需的一种化合物，肾病综合征时亦增多。尽管对蛋白C和蛋白S的临床重要性认识还不清楚，对这两种物质的检测可能反映对肾病综合征高凝状态的保护作用。有人报道，功能活性游离蛋白 S的血浆水平在某些肾病综合征时下降。
肾病综合征时血小板数目常增多，有时可减少，后者见于狼疮性肾炎或弥漫性血管内凝血时。血小板聚集也加强，部分与高胆固醇血症有关。此外，低白蛋白血症通过影响花生四烯酸转化为血小板聚集代谢产物，在肾病综合征的血小板聚集增强方面也发挥作用。
肾病综合征时纤溶系统也有变化。血纤溶酶原浓度由于尿中的丢失而下降。α2-抗凝血酶是最重要的凝血酶抑制物，我们发现，肾病综合征并发肾静脉血栓时α2-抗凝血酶水平显著升高，它在血栓栓塞的形成中可能发挥重要作用。除此之外，纤溶酶的其他抑制物如α2-抗胰蛋白酶和α2-巨球蛋白水平可能降低，后者也可升高。还有，血浆纤维蛋白肽A（fibrinopeptide A）、纤维蛋白单体及其可溶性纤维蛋白原-纤维蛋白复合物、尿中纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）水平升高在肾病综合征时作用很小，它只能反映滤入尿中纤维蛋白原的蛋白溶解和通过肾小球漏出的 FDP增多。
总之血浆Ⅴ，Ⅷ和Ⅶ因子增多，高纤维蛋白原血症，AT-Ⅲ缺乏，游离蛋白 S缺乏，纤溶障碍，血小板数目增多和功能亢进都参与了肾病综合征的血栓栓塞现象。此外，狼疮抗凝素和（或）抗磷脂抗体也参与了作用。利尿剂的使用和血容量减少起了附加作用。
（四）新月体内血管外纤维蛋白沉积
在实验性肾毒血清性模型中，异种时相是以中等度的增殖性肾小球肾炎为主要病变，而在自家时相中，病变为严重的肾小球肾炎，表现为肾小球细胞增生和肿胀，中性粒细胞和巨噬细胞浸润，基底膜增厚，局灶性球襻坏死，新月体形成，肾小球硬化和纤维蛋白沉积于细胞内、沿基底膜以及新月体内。如果在注射异种血清日给予抗凝治疗，则不会出现纤维蛋白沉积，新月体形成和肾小球硬化病变，提示凝血过程参与了这种模型的发病机制。包曼囊内新月体形成来自纤维蛋白沉积，纤维蛋白在肾小球硬化发展中发挥了作用。
最近研究表明，浸润的巨噬细胞在血管外纤维蛋白形成中具有主要作用。在上述动物模型中，在纤维蛋白沉积和新月体形成之前即发现有巨噬细胞，它能产生组织前凝血因子。巨噬细胞在肾小球内的增多伴随有肾小球前凝血因子活性的显著增强。用抗巨噬细胞血清或 mustine hydrochloride处理可以阻止巨噬细胞增多，显著减轻组织学改变和蛋白尿，而在用 mustine hydrochloride处理过的动物增加单核炎症细胞时，动物又恢复肾小球巨噬细胞的增多和纤维蛋白沉积。肾小球内的巨噬细胞除了能释放组织因子外，还能通过产生 TNF、IL-1和PAI而促进凝血。
包曼囊内形成的新月体中包含有充填在包曼囊内的增生上皮细胞、纤维蛋白、基底膜样物质和巨噬细胞，其可能机制是，巨噬细胞浸润到包曼囊内与渗出到囊内的血浆相遇，巨噬细胞释放的前凝血素能激活外源性凝血系统，产生纤维蛋白沉积，后者刺激充填在包曼囊内的上皮细胞增生。
纤溶系统可能也参与了肾毒血清性肾炎的发病机制，因为在疾病高峰时肾小球和尿中纤溶活性降低，而纤溶的抑制又可促进肾小球纤维蛋白沉积，用纤溶制剂可以减少纤维蛋白沉积和新月体形成。
新月体内纤维蛋白的转归尚不清楚。纤维蛋白可以被来源于肾小球细胞或白细胞的纤溶活性介导而被清除，纤溶活性可以溶解纤维蛋白转化为纤维蛋白降解产物（FDP），这些 FDP对中性粒细胞和单核细胞具有趋化性、增强血管通透性、抑制细胞介导的免疫功能，在组织培养液中对内皮细胞和系膜细胞具有细胞毒性。因此，它们可能启动肾小球进一步损伤机制。另外一方面，由于血管外纤溶活性的不足而使纤维蛋白持续存在，可能在形成肾小球硬化中发挥作用。纤维蛋白促进成纤维细胞的移行，FPD则刺激内皮细胞释放有丝分裂原，模拟血小板源性生长因子和基础生长因子，肾小球内成纤维细胞的补充和增殖可能促进疤痕形成。
八、反应性氧代谢产物
反应性氧代谢产物（reactive oxygen metabolits，ROM）或反应性氧代谢家族（reactive oxygen specise，ROS）是超氧阴离子（O-•2）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（•OH）、单线氧（′O2）和次氯酸（来自髓过氧化物酶-H2O2-卤化物系统）的总称。
正常状态下，氧接受四个电子而转化为水。然而，在生物系统中，氧的部分还原可导致毒性很强的ROM 生成。在炎症发生部位，吞噬细胞被细菌等激活后，通过葡萄糖磷酸戌糖途径的代谢，其耗氧量急剧上升，达正常的2～20倍，称为”呼吸爆炸”，使氧分子接受单电子还原为 O-•2自由基，并进一步形成其他化学活性更强的活性氧（•OH，′O2和脂质过氧化物R•），吞噬细胞本身并不会启动呼吸爆炸，胞浆的吹氧作用（pertubation）是非常重要的。除此以外，某些反应物如用血清处理过的酵散（zymosan）、C3b受体刺激、热聚合 IgG、Fc受体刺激、免疫复合物和补体成分等都可引起呼吸爆炸。O-•2是由氧单价还原形成的，在与膜结合的氧化酶作用下，利用还原了的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（NADPH）作为底物，氧便从单价还原为 O-•2。
O2+NADPH→氧化酶O-•2+H++NADP
O-•2通过自发性歧化，特别是在多形核白细胞吞噬体酸性环境中，或者通过超氧歧化酶（super-oxide dismutase，SOD）的催化作用，产生H2O2。
2O-•2+2H→+O2+H2O2
H2O2是一种毒性较轻的氧化物，但它进一步还原后形成毒性很强的•OH。这种反应可能是通过二价铁离子（Fenton反应物）的作用使H2O2还原而成。
Fe2+H2→OFe3++•OH+OH-
此反应过程中所产生的三价铁离子与 O-•2作用后又再生为二价铁离子。
O+Fe→3+O2+Fe2+
这种利用铁作为催化剂使 H2O2被还原的二级反应称为 Haber-Weiss反应。与 H2O2作用后产生•OH。
O-•2+H2O→2O2+•OH+OH-
在多形核白细胞酶，即髓过氧物酶（myeloperoxidase，MPO）存在的条件下，H2O2的毒性也可因它与卤化物作用而加强，形成具有毒性的次卤酸（hypohalcus acids）。
H2O2+Cl-+H+→MPOH2O+HOCl
次卤酸便能与卤化物作用形成卤素（halogens），如氯：
HOCl+Cl→-Cl2+OH-
H2O2在过氧化氢酶（CAT）或谷胱甘肽过氧化酶的作用下还原成无害的 H2O。上述几种作用可归纳如下：
九、反应性氧代谢产物在某些肾小球疾病发病机制中的作用
动物实验表明，ROM 在多种实验性肾小球肾炎的发病机制中发挥作用。
（一）嗜中性粒细胞依赖性肾小球损伤
phorbol myristate acetate（PMA）是一种促使吞噬细胞”呼吸爆炸”产生大量氧自由基的强有力刺激物。经肾动脉给大鼠注射 PMA后，能产生显著蛋白尿和肾小球损伤。用蛇毒去除动物血中补体不能阻止PMA引起的这些变化，而用抗多形核粒细胞抗体事先去除多形核粒细胞后却能防止。用过氧化氢酶（CAT）能预防蛋白尿的产生而 SOD则否，提示这种由 PMA产生的肾小球损伤是嗜中性粒细胞依赖性和补体不依赖性。来自嗜中性粒细胞”呼吸爆炸”所产生的 H2O2和（或）其他代谢产物对这种肾损伤和蛋白尿的产生具有重要作用。
髓过氧化物酶（MPO）是由活化了的嗜中性粒细胞原始颗粒释放出来的一种阳离子，能通过电荷作用与肾小球毛细血管壁上的阴离子成分结合在肾小球毛细血管壁上。在这种酶的作用下，H2O2能与卤化物（MPO-H2O2-卤化物系统）反应形成次卤酸和卤素，产生组织损伤。位于肾小球内的嗜中性粒细胞与免疫反应物及其他炎症介导物如 C5a作用，通过”呼吸爆炸”产生 O-•2，进一步还原成H2O2。它与O-•2进一步作用又可形成•OH。H2O2也可通过上述 MPO-H2O2-卤化物系统而导致组织损伤。
（二）抗肾小球基底膜抗体性肾小球肾炎
给兔或大鼠注射异种抗肾小球基底膜抗血清能导致补体和嗜中性粒细胞依赖性肾小球肾炎。在注射抗血清后最初出现的异种时相给动物注射 CAT（使H2O2还原成无害的H2O）能显著减轻蛋白尿，但注射SOD则不能。提示异种时相的肾损伤与活化了的嗜中性粒细胞产生的 H2O2有关。用强有力的羟自由基清除剂二甲基硫脲（DMTU）也能显著减轻此时相的蛋白尿。DMTU 能清除MPO-H2O2-卤化物系统所产生的次卤酸。因此，在这种嗜中性粒细胞依赖性肾损伤中所显示出来的的保护作用，可能是由于它清除了羟自由基或次卤酸，提示羟自由基或次卤酸可能参与了这种异种时相的肾损伤。
综上所述，在抗肾小球基底膜抗体病补体和嗜中性粒细胞依赖性异种时相，ROM 具有使肾小球通透性增强的作用。在同一模型的自家时相，抗巨噬细胞抗血清结合单核细胞后能显著减轻蛋白尿。由于活化了的单核细胞也能产生ROM，上述结果提示单核细胞和 ROM 在自家时相也能促使蛋白尿的产生。
（三）嗜中性粒细胞不依赖性肾小球损伤
新分离的肾小球或培养的系膜细胞在某些刺激下能产生ROM，提示这种产物在一些没有白细胞浸润的肾小球疾病中可能发挥一定的致病作用。
（四）被动性Heymann肾炎
大鼠被动性Heymann肾炎是补体依赖性和嗜中性粒细胞不依赖性。用 SOD或 CAT不能减轻这种模型的蛋白尿。提示它不是由 O-•2或 H2O2引起的。用 DMTU 或安息香酸钠两种羟自由基清除剂都能使蛋白尿减少，但DMTU并不影响抗体在肾内沉积的量。用去铁敏（DFO，一种铁螯合剂，能螯合Fe2+而终止H2O2向•OH 的转化）处理后也能显著减轻蛋白尿。这些羟自由基清除剂和铁螯合剂的保护作用提示，•OH 在被动性Heymann肾炎的发病中具有作用。
有人研究了阳离子化γ球蛋白引起的免疫复合物性肾小球肾炎。这是一种补体和嗜中性粒细胞不依赖性膜性肾病模型。SOD和CAT对蛋白尿无影响，而二甲基亚砜（DMSO，一种羟自由基清除剂）和DMTU却能显著减轻蛋白尿，提示•OH 在这种免疫复合物性肾炎的致病作用。
（五）嘌呤霉素氨基核苷（pyromycin aminonucleoside，PAN）引起的大鼠蛋白尿
给大鼠一次静脉注射 PAN能引起大量蛋白尿，病理改变类似人类的微小病变肾病。PAN 的中间产物次黄嘌呤能通过黄嘌呤氧化酶系统作为产生 O-•2的底物。用别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制物）和SOD能保护由PAN引起的肾病综合征，提示黄嘌呤氧化酶产生的 O-•2在这种病理模型中的致病作用。在生理系统中，O-•2的大量产生常伴有 H2O2的大量生成，用 PEG-CAT（H2O2清除剂）能显著减轻蛋白尿，提示在这种模型中 O-•2和H2O2都具有致病作用。
由于O-•2和H2O2在铁（催化剂）的条件下相互作用能产生•OH，因此 O-•2和 H2O2的过度产生又可导致•OH 的大量生成，而在这种模型中发挥致病作用。有作者证明了两种羟自由基清除剂和一种铁螯合剂对大鼠 PAN肾病的保护作用，从而提示•OH 在这种模型中的重要致病作用。
（六）阳离子化牛血清白蛋白膜性肾病
在阳离子化牛血清白蛋白所致大鼠膜性肾病模型中，我们发现，模型动物血清及肾皮质中脂质过氧化物终产物丙二醛（MDA）含量较正常动物者显著升高，SOD活性较正常动物者显著降低，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px，一种 H2O2清除剂）活性较正常动物者显著降低，动物出现蛋白尿。用铁螯合剂DFO及中药制剂人参总皂苷处理的动物血清及肾皮质中 MDA含量显著低于模型组，SOD活性及GSH-px活性均较模型组者显著升高，而与正常动物者无显著性差异，24小时尿蛋白定量显著低于模型组。结果提示ROM 参与了阳离子牛血清白蛋白诱发的大鼠膜性肾病的损伤过程。
（七）缺血再灌注肾损伤
在缺血再灌注肾损伤大鼠模型中，我们发现，夹闭肾蒂一小时再灌注 15分钟后，肾皮质 GSH-px活性、维生素E、SOD及还原型谷胱甘肽（GSH）水平均显著下降，血清肌酐显著升高。夹闭一侧肾蒂50分钟后，分别静脉注射 CAT及DFO，发现大鼠肾皮质 SOD及 GSH-px均显著升高，提示肾缺血造成自身抗氧化能力降低，再灌注引起的活性氧爆发产生，对组织的结构和功能造成了损伤。
•杜学海•
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本帖最后由 管理员 于 2008-4-30 16:11 编辑 ]
