肾小球是肾脏排泄代谢废物、调节体液平衡的第一环节，肾小球毛细血管结构和功能的特点对于保证滤过功能有重要意义。
肾小球入球小动脉直接来源于小叶间动脉，后者呈直角分叉，能保证充分的动脉压；入球小动脉较短，压力容易传导到毛细血管内。肾小球毛细血管球由7～20支毛细血管组成，它们之间有小分支相互构通。这些小分支半径甚小，仅允许血浆而不允许红细胞通过。毛细血管球上的滤孔数目较多，且孔径（50～100nm）较一般毛细血管大，通透性较高。鲍曼囊腔直接与肾小管相通，滤液形成后可迅速被引流，而不像一般组织，组织压会随着滤过增加而快速上升，从而影响滤过。此外，在入球与出球小动脉壁上，特别是入球小动脉壁上，有丰富的平滑肌，它不仅有效地调节肾血流量，还通过选择性改变入球、出球小动脉阻力，影响跨毛细血管壁静水压，从而调节滤过过程。
肾小球毛细血管丛附着于小球系膜细胞上。目前大多数学者证实，系膜细胞上有一些血管活性物质的受体，包括血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素等受体，在激素作用下可以收缩，因而影响毛细血管丛的总滤过面积。
一、肾小球滤过过程
（一）影响肾小球滤过的因素
1.肾小球滤过过程 与其他毛细血管相似，肾小球滤过过程是由有利滤出的跨毛细血管静水压（ΔP）和有利滤液在血管内保留的滤过膜两侧胶体渗透压差（Δπ）决定的。二者作用结果即净超滤压（PUF）。除此以外，超滤系数（Kf）也是决定滤过的重要因素之一。Kf是由毛细血管有效静水通透性（K）和超滤总面积（S）所决定的。Kf一般用 ml/（sec·mmHg·cm2）表示。
单个肾单位肾小球滤过率（single nephron glomerular filtration rate，SNGFR）可用下列公式表示：
SNGFR = Kf·PUF= Kf（ΔP-Δπ）= K·S（PGC-PT）-（πGC-πT）（1）
式中：PGC为肾小球毛细血管平均静水压；PT为鲍曼囊静水压；πGC为肾小球毛细血管内平均胶体渗透压；πT则为鲍曼囊内胶体渗透压。肾小球超滤液中仅有少量蛋白滤过，鲍曼囊腔中蛋白浓度可以不计，即πT等于0。故等式（1）可改写为：
SNGFR= K·S（PGC-PT）-πGC （2）
2.PGC值及 PT值 依测定方法不同而异，过去多用测定截流压的方法，大多数报告测得 PGC值为主动脉压的60% ～80%。PT值一般也用微穿刺直接测定，其数值在失水的大鼠中为2.73kPa（20.5mmHg），ΔP在大鼠中大约为4.67kPa（35mmHg）。
3.Δπ 与毛细血管中蛋白浓度关系甚大。πGC与动脉血胶体压相等，可采用一般动脉血蛋白浓度来计算。正常人动脉血蛋白浓度为50～60g/L（CA），据此计算πGC值为 2.67kPa（20mmHg）左右。该处ΔP 为2.67kPa，PUF为 2.00kPa（15mmHg）。血浆在肾小球毛细血管内滤过时，大量不含蛋白液体被滤出，血液浓缩。血液在毛细血管中沿出球小动脉方向通过时，蛋白浓度急剧上升。根据在大鼠微穿刺所得数据，在近出球小动脉内蛋白浓度（CE）一般为80～90g/L，胶体渗透压高达4.67kPa。即在近出球小动脉处的 PUF实际上等于零。这种情况称为滤过压平衡。由此可见，在入球小动脉与出球小动脉处 PGC相差不多，所以正常情况下，PUF主要取决于π的变化。
实际上在肾小球毛细血管内，Δπ的上升与血液沿毛细血管流动的距离并不呈线性相关。由于 PUF等于ΔP-Δπ，而 PUF在未达出球小动脉处已经等于0，因此在出球小动脉处测得的 CE可能反映的是出球小动脉之前的胶体渗透压。在滤过平衡情况下，确切的 PUF值不能肯定。平均净超滤过压以图1.3.1中 PUF的整个面积区为代表。
Kf与SNGFR、PUF的关系可用下列等式来表示：Kf=SNGFRPUF（3）
PUF（在滤过压平衡时不能测得，确切 Kf值也不能测得。肾小球滤过率与毛细血管血流量（QA）有密切关系。在一定范围内，当 QA增加时，Δπ改变相对减少。有可能在出球小动脉处 PUF仍大于0，此时由出球小动脉内测得的 CE而计算出的π值，相当接近于出球小动脉处的π值。Δπ肯定，PUF值也可肯定，此时 Kf值也可肯定。在出球小动脉处 PUF仍大于0，即超滤过程在出球小动脉处仍在进行的状态称为滤过压力不平衡。
4.肾小球毛细血管超滤系数（Kf） 由毛细血管壁有效静水通透性（K）以及可提供滤过的总面积（S）两个因素决定。
（二）SNGFR的影响因素
1.QAQA对SNGFR影响最为明显。一般 QA增加，SNGFR平行性上升，因为单个肾单位滤过分数（即SNGFR占流入肾小球血浆流量的比例）无改变。当 QA增加到一定程度时（一般大于150%以上），虽然SNGFR增加了，但增加比例不如 QA明显，SNGFR反而下降了。
2.ΔP ΔP的增加理论上可提高SNGFR，但实际上往往不明显。这是因为随着 PGC增加，PT也增加。同时，随着ΔP的改变，入球小动脉及出球小动脉的阻力（RA、KE）常会相应改变，因此引起 QA值的改变，抵消了ΔP增加所致的后果。另外，ΔP增加后，滤过增加所导致的Δπ改变，也部分缓冲了ΔP的改变。胶渗压（Δπ）改变理论上影响SNGFR，但在动物实验中观察其影响并不大。
（三）激素及血管活性物质对肾小球血流动力学的影响
许多激素和血管活性物质可影响肾小球血流动力学从而改变 SNGFR（表1.3.1）。根据它们对血流动力学影响不同，又可分为血管收缩性及血管舒张性两大类。
1.血管收缩性 应用微穿刺技术在大鼠中观察静脉注射去甲肾上腺素对肾小球血流动力学的影响，观察到注射去甲肾上腺素主要影响出球小动脉，使其收缩。注射血管紧张素对肾小球血流动力学的影响与注射去甲肾上腺素完全一致。因此血管紧张素Ⅱ主要也是使出球小动脉收缩。ΔP的上升，有利于滤过，但由于 QA下降以及πe上升，结果与ΔP上升相抵消，故 SNGFR正常。应用沙拉新（saralasin），或Ca2+通道阻滞剂均可防止 Kf下降，也证明了血管紧张素Ⅱ的作用。
2.血管舒张性 PGE2、乙酰胆碱以及缓激肽等都可增加 QA，降低 Kf，SNGFR改变不大。甲状旁腺激素、抗利尿激素对 QA影响不大。血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素可能直接作用于系膜细胞上的受体，PGs、甲状旁腺素等则可能通过影响肾小球内cAMP等代谢，再影响肾素、血管紧张素Ⅱ系统（图1.3.2）。
（四）肾单位减少时肾小球血流动力学的变化
任何原因所致的肾单位减少，常常引起肾功能持续性减退，直至终末期肾衰竭。当肾单位减少时，残余肾单位发生一系列血流动力学改变，这些改变是导致肾小球硬化的关键。5/6肾切除大鼠模型，观察残余肾单位的 SNGFR〔正常组（28±3）nl/min，试验组为（62±6）nl/min〕、QA〔对照组（74±11）nl/min，试验组（187±20）nl/min〕及ΔP〔正常组（4.93±0.133）kPa即（37±1）mmHg，试验组（5.87±0.267）kPa即（44±2）mmHg〕明显升高，而 CA及 Kf变化不大。可见 QA及ΔP的增加是SNGFR上升的原因。
QA及ΔP增高造成肾小球内高灌注状态，这是造成肾单位结构变化及肾小球硬化的原因。高蛋白饮食可加重这种高灌注状态，而使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）选择性抑制出球小动脉压力，削弱这种状态，从而可延缓病变进展。应用其他控制系统高血压药物，可以降低ΔP，但不能阻止病变进展，因此认为肾素、血管紧张素系统在慢性肾衰竭的发病机制中占有重要地位。
二、肾小球滤过的调节
（一）肾脏血流量和滤过率的自我调节
动脉血压在生理范围内波动，肾血流量保持相对恒定；肾动脉压在 10.7～ 21.3kPa（80～160mmHg）范围内变化时，肾脏血流量基本保持不变，GFR变化不大。这种情况称为肾小球血流量和滤过的自我调节，在去神经或离体灌注肾中也可观察到。目前认为这种自我调节的机制在肾小球入球小动脉前。应用微穿刺观察肾动脉压对肾血流量及肾小球滤过血流动力学各要素的影响，当动脉压力在10.7～16.0kPa（80～120mmHg）范围内变化，PGC变化不大，这主要是由于 RA与 RE变化所致。在该范围内当动脉压向低处发展时，入球小动脉阻力明显下降；相反向高处上升时，该动脉阻力上升，而出球小动脉阻力变化较小。由于 RA随着动脉压改变发生相应的适应性变化，肾小球血流量维持相对恒定，GF也相对稳定。当血压下降到 8.0kPa（60mmHg）以下，或上升到21.3kPa（160mmHg）以上时，则 RA的改变已不足以缓冲动脉血压的改变，自我调节机能丧失，这时会发生 PGC、QA及ΔP的显著改变。
肾小球血流量和滤过率的自我调节，是维持肾小球正常生理机能的重要机制之一。一方面它保证了在动脉血压变化情况下，肾小球滤过仍稳定地进行，代谢废物的排泄不受影响；另一方面由于血流和滤过的相对稳定，可以防止肾小球在动脉血压变化时滤出体液过多或过少。由于肾小管许多功能（如浓缩、稀释、泌钾等）与管腔中滤液流动有密切关系（详见本章第四节），因此相对恒定的肾血流和滤过率对于保证肾小管正常地发挥生理机能有重要关系。肾血流量及 GFR自我调节的机制大致有如下学说：
1.肌源学说 肾内各组动脉平滑肌的张力可以根据血压的变化而适应性地发生张力的改变，当血压下降时张力相应下降，血压升高时张力上升，使肾血流量保持一定程度恒定。各种口径的小动脉对压力变化的敏感性不同，一般较大口径动脉（例如弓形动脉、叶间小动脉等）对较高的压力感受特别敏感。不同压力经不同口径动脉缓冲、适应，最后使肾小球血流量保持恒定。有人认为，不同口径血管对各种压力反应一样，不同意上述解释。
2.肾小管-肾小球反馈学说 认为 GFR受到肾小管的反馈性调节（后述）。
3.其他 血压变化可以改变肾血管内红细胞的漂流状况。血压较高时，血管中央部分红细胞较多，阻力较大；血压降低时，红细胞分布较均匀，阻力相对较低。由此可调节肾血流量及 GFR。红细胞的漂流状况变化还可以改变血管内皮一氧化氮的分泌情况，从而改变血流情况。也有人认为随着血压改变，肾脏代谢也发生改变，并可影响肾血流量及 GFR。实际上整个肾脏动-静脉氧差仅约10% ～15%，经常处于过度灌注及超氧供状态，因此血压变化很难能通过影响代谢率来灵敏地调节肾小球滤过。在肾脏某些部位，例如外髓部，其有效血供相对较少，而代谢却十分旺盛，代谢性调节可能起一定作用。
（二）肾小管-肾小球反馈调节机制
肾小管-肾小球反馈（tubulo-glomerular feedback，TGF）是指流经致密斑滤液的理化现状的变化（包括流速、离子浓度等）可以反馈性地影响 GFR。和肾血流、肾小球滤过自我调节一样，它也是肾单位内各部分功能相互协调的重要机制之一。
20世纪60年代初在微穿刺实验中就发现，当用油滴将近端小管封闭并取近小球侧管腔液来测定SNGFR时，其数值较将油滴放在致密斑后，再从近端小管取样测得的 SNGFR为低。许多实验证实，由于油滴放在近端小管，使到达致密斑的小球滤过液速率减慢，影响了 SNGFR。因此致密斑是 TGF调节中不可缺少的一环。近年来 Brenner等证明 TGF除对入球小动脉影响外，对出球小动脉阻力也有影响，同时伴有 Kf的降低，提示 TGF中可能有肾小球毛细血管收缩成分的参与。TGF不仅在浅部肾单位存在，皮质交界处肾单位也存在，而且反馈程度更明显。
TGF具有特异性，一般情况下刺激某肾单位致密斑，仅对同一肾单位的相应肾小球进行反馈。TGF类似于一个完整的反射过程，其组成成分包括肾小球滤过液理化性状的变化（刺激）、致密斑对刺激的感受、信号传导至效应器官引起肾小球血流动力学及 GFR的改变等。现分述如下：
1.TGF的刺激与感受 肾小球滤过液流经致密斑的流速可以激起 TGF。正常情况下当管腔内滤过液流经髓襻升支时，由于 NaCl被重吸收，如滤过液流速较快，NaCl相对重吸收较少，浓度相对较高，高浓度的 NaCl可刺激致密斑，引起 TGF；相反，流速慢、NaCl浓度相对偏低时，则抑制TGF。
近年来应用微吸管直接穿刺致密斑后方，逆行灌注致密斑，发现 TGF与灌注速率关系并不大，而主要与灌注液的低渗程度相关。当灌注液渗量在 120mOsm/（kg·H2O）时，TGF反应达到顶点，低于该范围，则渗透压越高，对 SNGFR抑制越明显，其相关曲线斜率甚为陡峭，可见 TGF对渗透压改变相当敏感。对组成低渗量的化学成分对 TGF的影响有不同说法。大多数人认为NaCl比其他渗透物质如甘露醇、尿素等更为有效。任何可以干扰 NaCl转运的药物（例如呋塞米）或在灌注液中加用影响细胞氧化-磷酸化耦联（如2，4二硝基苯）、呼吸链电子传递（如氯化物）等药物都可明显干扰 TGF。因此认为 TGF是耗能的反应。2.传递信号的介质 大多数人认为肾素、血管紧张素、PGs、Ca2+、腺苷酸、cAMP等都可作为TGF的介质。
（1）肾素-血管紧张素系统 应用ACEI可以减轻 TGF，TGF反应的程度与肾素血管紧张素兴奋程度平行，提示本系统参与作用。在球旁装置中包含着合成肾素-血管紧张素系统的全部底物。因此认为该装置内的肾素、血管紧张素是局部合成的。装置的各细胞，可能从周围的间隙直接摄取合成肾素所需的肽类。
（2）PGs 服用吲哚美辛（5mg/kg）可阻断 TGF。在微灌注实验系统时，加用少量吲哚美辛于灌注液中也可抑制TGF。若此时添加PGI2或PGE2，可部分恢复TGF。上述实验均提示PGs的作用。大多数人认为 PGs本身并不直接参与 TGF，但在 TGF反应过程中 PGs参与部分血管动力学的反应。
（3）Ca2+使用A23187可使细胞内Ca2+明显增加，如向致密斑灌注A23187和Ca2+，可使 TGF反应明显增强，但单纯灌注A23187却无影响，证明细胞内Ca2+浓度起关键作用，使用 Ca2+通道阻滞剂则可抑制 TGF。
（4）腺苷酸、肾神经 腺苷酸是三磷酸腺苷代谢产物，可直接促使血管收缩。小剂量茶碱可对抗腺苷酸作用，也可抑制 TGF。双嘧达莫抑制细胞对腺苷酸的摄取，使细胞外腺苷酸水平提高，可促进 TGF。NaCl在髓襻升支转运时，合成腺苷酸增多，后者刺激致密斑，进而影响 TGF。肾神经可能参与 TGF，但由于该反馈在去神经肾中仍存在，同时动物饲以6-羟多巴胺（可阻断多巴胺合成）对 TGF并无影响，因此认为肾神经的参与不起主要作用。
（5）一氧化氮 近来发现致密斑处有 NO合酶，可以灵活调节氮氧在该处的合成，后者与 TGF有密切的关系。
3.TGF效应器官 主要是入球小动脉和系膜细胞。小球内外系膜细胞、颗粒细胞，以及出、入球小动脉血管平滑肌等之间有间隙联结，其阻力很小，刺激信号可直接传递，但致密斑与球外系膜细胞之间无间隙联结存在，推测该部位需要通过化学介质传递，包括前列腺素等。
4.影响 TGF敏感性的因素以及 TGF在急性肾衰竭发病机制中的意义 TGF的敏感性受许多因素影响（表1.3.2）。任何可影响滤液在近端小管重吸收的因素，均可影响肾小球的滤过。在某些急性肾衰竭，由于髓襻升支缺氧，NaCl在该处重吸收减少，加上近端小管对滤过液重吸收减少，使到达致密斑处滤液流速及 NaCl均相对过高，二者激起 TGF的过度反应，使 GFR明显下降，导致急性肾衰恶化。失水、失钠、出血等可使 TGF反应加剧。如合并这些情况，急性肾衰更为严重。相反，补充盐水可减轻 TGF反应。因此在有急性肾衰（倾向）时，应尽量扩容。
（三）肾小球-肾小管平衡
为肾小球-肾小管功能相互协调的另一重要机制。当肾小球滤过增加时，肾小管比例性地重吸收增加；当肾小球滤过减少时，肾小管比例性地重吸收减少，保持了体液的平衡。
肾小球-肾小管平衡的机制有两个学说：①近端肾小管管周物理因素的影响。肾小球滤过增加后，出球小动脉内胶体渗透压增加，使相应肾小管中的滤过液重吸收增加；肾小球滤过减少时，该小动脉内胶体渗透压上升不明显，重吸收减少。②通过肾小管中溶质的吸收而影响。肾小球滤过增加后，到达近端肾小管中的溶质，特别是 Na+、葡萄糖、氨基酸等明显增加。这些物质大量被重吸收，使滤过液重吸收增加，反之，则重吸收减少。
三、肾小球对大分子物质的滤过
（一）肾小球滤过膜
肾小球毛细血管由内皮、基膜和上皮细胞足突三层构成，每层均有孔隙，其中内皮细胞之间孔隙最大，直径约40～100nm，大多数情况下呈开放型；上皮细胞足突之间裂隙孔最小约4～12nm；基膜为一可变形胶，滤过物质在压力下变形通过。溶质分子量大于5200（如菊糖）可以完全通过三层滤膜，分子量在17000（如肌球蛋白）则仅部分通过，分子量在69000（如白蛋白）以上时，则几乎不能通过。
肾小球滤膜对大分子物质透过性能常用清除分数（fractional clearance）来表示。清除分数是指某种待测特定大小物质的肾小球清除率与另一种可完全经肾小球廓清已知物质清除率的比。由于葡聚糖化学结构及分子构形十分稳定，同时分子大小可以在相当范围内变化，因此常用来作为测定清除分数的溶质。另外，菊糖可以完全从肾小球滤膜通过，同时不被肾小管分泌及重吸收，因此，观察不同分子直径右旋糖酐清除率与菊糖清除的比例，可以了解肾小球滤膜对大分子物质通透性的变化。
大鼠肾脏对中性葡聚糖清除分数与其有效分子半径之间有一定关系。分子半径小于 1.8nm时，清除分数为1，表示肾小球毛细血管对其通透性没有任何限制。随着其分子半径逐渐加大，清除分数则开始渐渐减少。当分子半径大于4.2nm 时，清除分数已接近于0。说明肾小球滤膜对滤过物分子的大小有选择性限制作用。
除右旋糖酐外，还可以用已知分子半径大小的外源性示踪物或内源性蛋白来检查。常用的外源性示踪物有铁蛋白、酶示踪剂。铁蛋白在电镜下呈不透明黑色颗粒，注入后观察其在滤膜的部位，可大致了解滤膜通透情况。正常铁蛋白（分子量480000），可以通过内皮孔，但不能透过基膜内稀层，因此推测内皮至少可容分子量为480000的物质透过。各种酶示踪剂注射后，根据其分子孔径大小，可被阻于滤膜某一部位，应用染色方法可观察到。例如辣根氧化酶（分子量40000）不被基膜限制；髓氧化酶（分子量160000）则可透过基膜而到达上皮下，但很少进入尿腔；催化酶虽然部分可滞留在基膜内，但完全被阻留在裂隙膜。
（二）分子电荷对大分子物质滤过的影响
应用廓清方法观察分子大小相同而电荷不同的物质对滤过分数的影响，可以了解电荷对滤过的影响。例如白蛋白、中性葡聚酶、葡聚糖硫酸盐，它们分子半径完全相同，均为3.6nm，但清除率分数却有明显不同（表1.3.3），其中白蛋白清除率分数最低，葡聚糖硫酸盐次之，中性葡聚糖最大。这是因为白蛋白在体液pH 中带负电荷，滤过最小；葡聚糖硫酸盐也带负电荷，其清除率分数比中性葡聚糖为低，但较白蛋白为高。带正电荷的二乙酰氨乙酰（DEAE）葡聚糖清除率分数最高。
大分子物质的电荷对滤过影响的原因，是因为在滤膜上有负电荷物质存在，包括胶原和胶原核肽的羧基、异多糖的涎基，以及糖蛋白上的硫酸基因。基膜上有很多蛋白多糖，它们带有强烈的负电荷，这些蛋白多糖有许多功能：①影响肾脏小球滤过膜对大分子物质的通透性；②阳离子交换作用；③吸收压迫性负荷；④影响纤维合成；⑤与细胞表面物质相结合促使细胞与基质相结合；⑥预防血栓形成；⑦调节激素、低密度脂蛋白与其相应受体结合。在肾小球疾病时，上述蛋白多糖功能的变化对于蛋白尿的产生有重要意义：①影响肾小球滤过膜对大分子物质的通透性导致蛋白尿；②与抗原抗体相结合形成免疫复合物；③与非特异性物质如药物、抗生素、血管活性胺等相结合；④影响内皮、上皮细胞对基膜的附着。
（三）大分子物质构形和变形力等对滤过的影响
辣根氧化酶等电点与血浆非常接近，分子体积与分子半径2.8nm 的中性葡聚糖相似。但二者清除率不一样，前者较低，后者较高（为前者的8倍）。辣根氧化酶呈球形，从物理角度看，球形表面积大，最不易通过；中性葡聚糖则呈长条形，当其狭长部分朝着滤过孔时则较易通过。圆形物质不仅表面积大，且分子变形亦小，这也是辣根氧化酶通透力不如中性葡聚糖高的原因。
除上述因素以外，肾小球血流动力学对大分子物质滤过也有一定影响。一般说来，QA与滤过分数（Q）的关系为负相关，QA增大，Q 下降；ΔP则与Q 呈正相关。此外 CA、Kf对Q 也有影响。
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本帖最后由 管理员 于 2008-1-4 11:22 编辑 ]
