130-4-第四节 生物治疗在其他风湿病中的应用

一、TNFa抑制剂在强直性脊柱炎中的应用   

      强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种较常见的慢性自身免疫性疾病，患者最为常见的病理损伤为炎性细胞在脊椎关节和骸骼关节的关节滑膜、软骨和肌键等处浸润，引起关节纤维化和骨化，甚至导致关节完全融合。AS与遗传有关，90%以上的患者携带HLA-B27基因，而健康人中B27基因的阳性率仅有7%。细菌感染在AS的发病中起重要的作用。与类风湿关节炎的治疗不同的是，甲氨蝶吟对AS的治疗效果不明显，因此，目前治疗AS的方法主要包括非激素抗炎治疗和物理疗法。近来研究发现，与类风湿关节炎相似的是TNFa在AS的发病中发挥着重要作用，而抗 TNFa疗法在类风湿关节炎的治疗中已取得明显疗效，因此，对AS患者采用了相似的治疗方案，观察重组可溶性TNF受体Enbrel对AS的治疗作用。随机选取40例活动期AS患者，分别接受Enbrel或安慰剂治疗，治疗方案为每星期皮下注射两次Enbrel，每次25 mg，持续4个月。最终的检测指标包括:晨僵和脊柱疼痛的缓解、功能实验、关节的肿胀和患者疾病活动情况等整体评估。初步研究结果发现，Enbrel的疗效较好。临床研究发现，活动性强直性脊柱炎患者对infliximab的反应性很好，超过半数患者的病情有不同程度的缓解，而安慰剂对照组仅有不足 10%的患者有一定程度的改善。临床实验中用的infliximab剂量为5mg/kg，在第0,2,6周各用一次，治疗剂量与对克罗恩病的治疗相同，但最佳治疗剂量还需要进一步探索。初步实验表明，inf liximab治疗后3个月内有效，长期治疗效果如何尚需进一步观察。   

   二、TNFa抑制荆在幼年类风湿关节炎中的应用

      幼年类风湿关节炎(Juvenile rheumatoidarthritis, JRA)是儿童中最常见的慢性全身性自身免疫病，迄今没有固定的治疗方案，目前对JRA的治疗还是在治疗成年RA的临床经验基础上进行的。甲氨蝶吟等经典药物治疗和控制JRA的效果不稳定，因此有必要研发新的药物治疗JRA。分子生物学技术的迅速发展预示着将有大量的生物类药物包括重组蛋白和基因治疗的出现。如上所述，抗TNFu的单克隆抗体infliximab和可溶性 TNF受体 Enbrel, IL-1受体拮抗剂等在 RA的治疗中有明显疗效。目前，已允许用Enbrel治疗JRA, infliximab治疗JRA也列人计划。研究表明，这些药物的作用较短暂，需要重复用药，而且有产生抗体的危险。抗炎性细胞因子如IL-4, IL-10, TGF-R(transforming growth factor-beta)和IFN-R(in-terferon-beta, IFN-beta)等正在临床实验中。但是，在幼年类风湿关节炎中，还需长期观察其耐受性和毒性，细胞因子和其他介质在宿主的防御系统中发挥重要作用，儿童正处在发育阶段，长期应用外源蛋白或通过基因治疗的方法使患病器官超表达的这类产物，可能会有一定的不良作用。

      到目前为止，抗 TNF疗法已使数十万名RA患者缓解了病情，现在正在研究该疗法在克罗恩病、强直性脊柱炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎等中的治疗效果;另外，对骨关节炎(osteoarthritis)的基因治疗也进行了较为深入的临床前研究;在对系统性红斑狼疮(sys-temic lupus erythematosus, SLE)的治疗性研究中发现，抗MHC II类抗原或抗CD4分子抗体可减轻SLE的症状。总之，随着生命科学的迅猛发展，将有更多的生物制剂用于风湿病的治疗。