2-2-第二节 类风湿关节炎的流行病学

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、进行性、系统性疾病，滑膜增殖形成血管翳，造成对骨关节的侵袭破坏，最后导致关节强直、畸形、功能丧失，致残率高。

一、类风湿关节炎的诊断标准

      在20世纪50年代以前，类风湿关节炎的诊断主要根据患者的临床表现和临床医师的经验。至1958年，美国风湿病协会制定了一个包括11项内容的诊断标准，其最后三项主要是关于滑液的分析以及滑膜和类风湿结节的病理组织学检查。1962年和1967年国际风湿病联盟先后推出了“修改的罗马标准”和“纽约标准”，这些标准是在美国风湿病协会制定的标准基础上发展而来的。其中，纽约标准将RA分为经典的、明确的和可能的三类。随着RA研究的进展，1987年美国风湿病协会制定了新的标准，包括: ①3个或 3个以上的关节区有关节炎;②手关节关节炎:腕、掌指及近端指间关节区至少有一个关节区有关节肿;③对称性关节炎;④晨僵至少 1小时;⑤类风湿结节;⑥血类风湿因子阳性;⑦腕及双手关节 X线片有关节间隙变窄、受累关节近旁的骨质疏松或骨侵蚀。其中①至④项至少6周。以上7项有4项者，可诊断为类风湿关节炎。病初患者往往缺乏典型的临床表现，故此标准不适合于RA早期的诊断。近十年来，有关 RA早期诊断的抗体被相继检出，如抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗RA33、抗 Sa抗原抗体系统和抗 CCP抗体等，显著地提高了早期RA的诊断率。

二、类风湿关节炎的疾病分布

      早在六十年代，欧美首先开展了RA的流行病学调查，中国等亚洲国家近年来也进行了此方面的研究。   

      1.地理及种族分布   

      在中国的少数地区调查RA患病率分别为:汕头地 区 0.20% 一0.26%、北京郊区0.34%、山东地区 0.36%、上海五角场区0.28%、中国台湾农村0.3%。日本、印尼等亚洲国家的调查也得到了相似的结果，均不到白种人患病率的一半。在欧洲，北英格兰、丹麦、德国、芬兰部分地区RA患病率分别为1.1%,0.8%,0.5%和0.8%。多项调查显示，北美白人患病率约1.0%，北美爱斯基摩人为0.6%。此外，分布于美洲的印第安人患病率显著高于其他民族，如北美Chippewa印第安人6.8%,Pima印第安人 5.3%、阿拉斯加印第安人2.4%，尽管对这些少数民族的调查样本量小，但仍可得出显著性差异。总体来说，类风湿关节炎在各民族中都存在，其患病率印第安人高于白种人，白种人高于亚洲黄种人。地区分布没有提供环境因素的线索，但不同民族患病率差异显著，说明遗传背景在 RA的发病中起到一定作用。   

      2.发病趋势   

      由于人类寿命的延长，近三百年来 RA的发病较以往增多。但自20世纪50年代以来，研究显示RA的发病率可能有降低的趋势。例如，由Mayo Clinic在Rochester地区的调查发现，1974年女性 RA的发病率较 1950年下降了50% ;在英国，1960年明确诊断的RA女性患者中类风湿因子(RF)的阳性率为63%，但1992年则降低为25% ，提示这一疾病的严重性也降低了。有着RA高发病率的Pima印第安人 1990年较 1966年发病率下降了55%一60 。以上研究中的主要问题是RA发病率的方法学存在“此时”和“彼时”的不同。首先是1958年ACR关于RA的诊断标准中有“可能RA”的诊断，数年后仅有一部分人发展成明确的RA，另一部分则自愈或诊为其他疾病。其次是统计时把男性和女性作为一个整体来计算，而忽视了女性发病率高出男性3倍的特殊性，因此，这类研究应把男性和女性分开统计。

      3.年龄、性别分布   

      类风湿关节炎在各年龄中皆可发病，但随着年龄增长，发病逐渐增多，以年龄超过50岁的女性发病率最高。美国统计35～44岁年龄组患病率0.9%,45～64岁达2.5%,65岁以上达 4.9% 。

三、预后

      RA患者在病程2年时即可出现关节骨侵蚀。1990年统计病期10年后，50%轻度致残，病期17年后，80%中度致残。其中，男性较女性早出现功能障碍，50岁以后发病的女性预后相对较差。类风湿关节炎的死亡率与关节炎的严重程度有一定关系，RA患者的平均寿命比正常对照组为短，男性寿命缩短7年，女性缩短3年。美国1955年报道，经9.6年观察RA死亡率为每年 24.4/1000人，直接死于类风湿血管炎、肺淀粉样变者为5%，死于其他原因者比一般人群为高(如感染4%比1%，肾病7.8%比1%，呼吸道疾病7.2%比3.9%)。此外，RA患者发生淋巴瘤的比例较一般人群高2～3倍，芬兰、英国报道相对危险度为23。RA患者易有肾功能受损，这可能与慢性肾盂肾炎、淀粉样变和非类固醇抗炎药的应用有关。

四、 类风湿关节炎的危险因素


      1.遗传因素

      类风湿关节炎有家族倾向，同卵双生皆患病为21%-32%，而双卵双生子为9%，说明这一疾病受遗传因素的影响。免疫遗传学及免疫流行病学的研究发现，类风湿关节炎与II类组织相容抗原HLA-DR4相关连。70%的欧美白种人患者 HLA-DR4阳性，而正常人群为25-30%。拉丁美洲RA患者的HLA-DR4的阳性率为77%，而对照组为 38% 。中国汉族人RA患者HLA-DR4阳性率为43%一54%，而正常人为14%一25%。日本人HLA-DR4在RA 中的阳性率 为 71.4%，而对 照组 为41.8%。非洲黑人和美国黑人中正常人的DR4阳性率分别为6.9%和 13.9%，而RA患者的阳性率为45.1%。印度人主要与DR1相关，以色列的犹太人与DR1和DR3都相关，北美Pima印第安人与HLA-B40相关，并且RA患者中HLA-DRw8显著下降。这些资料都显示类风湿关节炎与 HLA有明显的相关性。DNA水平的研究发现DR4并非具有单一特异性，而有不同亚型的多态性。大多数 DR特异性的多形性HLA位点被命名为DRB1，并给予其不同等位基因型新的命名。通过DNA分析可以看出，所有与类风湿关节炎相关连的等位基因都分享一共同的或相似的氨基酸序列，位于第3高可变区。而其他DR4亚型或与类风湿关节炎无关连的其他DRB1等位基因则无此共享序列。此观察被称为“共享表位假说(shared epitope hypothesis) "，分享的序列被称为“类风湿关节炎易感序列”或“类风湿关节炎表位(rheumatoid arthritis epitope) "。应用多聚酶链式反应和氨基酸序列特异性的少核昔糖探针方法可以检测这一基因，但是对于RA的诊断特异性差。目前尚不知道是否所有类风湿关节炎皆与DRB1序列有关，如果答案是肯定的，这一检查则可用于排除诊断。

      2.环境与感染

      长期以来人们普遍认为类风湿关节炎是由未知的细菌或病毒启动，对具有敏感性的某些遗传背景的人刺激，产生免疫反应后发生。有些研究者从类风湿关节中分离出了微生物，如1985年White报告在12.5%的早期滑膜炎病人中有微小病毒感染，Simpson从患者滑液中也分离出了微小病毒。Reid等报告 17例感染病毒者合并有关节病变。此外，分枝杆菌、逆转录病毒和EB病毒等也可能与类风湿关节炎有关。但是，目前仍缺乏有力的证据来支持感染在类风湿关节炎中的作用。

    3.其他影响因素

      类风湿关节炎是一异质性疾病，可能由多基因决定，也可能与生物或环境及其他影响因素相关。

      (1)教育水平:流行病学研究发现接受高等教育对类风湿关节炎的预后有益。因为RA是一慢性病，通过“自我教育”和“自我帮助”，患者本人在决定预后方面发挥了重要的作用。关注服药细节、规律适当的锻炼及安全的工作习惯都可能对预后产生好的影响。先前的研究随访了75例受教育程度较低的RA患者，发现在9年中其死亡率和致残率明显升高。对2000例RA患者的随访研究显示:在职业和收入相似的情况下，男性的受教育程度显著影响残疾指数;而女性未见此种规律。新西兰的一项研究发现:患有RA的年轻女性中，具有中低水平教育程度者与高水平教育程度者比较，其关节侵蚀的出现早、功能积分差，并且在病程相同的情况下，前者的临床表现更为严重。

      (2)生活方式:尽管吸烟和饮酒被视为社会健康问题，但是荷兰曾有一项回顾性研究报道吸烟可以降低患RA的危险度。为了排除遗传与社会因素的混合影响，近来在国际范围内开展了配对的双胞胎不一致性研究，结果显示吸烟增加类风湿关节炎的危险性。

      (3)性激素:类风湿关节炎与宿主免疫系统的自我损伤有关，女性发病率高。雌激素对免疫系统有刺激作用，如抑制 T抑制细胞功能，促进T辅助细胞成熟;雌激素受体存在于类风湿滑膜中的巨噬细胞样滑膜细胞和记忆性 T细胞表面;增高的雌激素水平与类风湿关节症状的严重性相关。以上因素均不能明确解释为什么女性RA的发病率高。Schmidt等对51例男性和50例女性的研究发现性别影响疾病的一些特点:①男女发病年龄和血清阳性率是相等的;②关节的侵蚀在男性出现早;③类风湿肺见于27%男性，10倍于女性;④干燥综合征常见于女性，占14%;⑤携带两种疾病相关等位基因的男性为49% ，而女性仅有29% 。这些资料与男性RA外显率低的假说相符。

      (4)女性和类风湿关节炎:相关因素包括:①初潮年龄:双胞胎不一致性研究显示患有RA的女性初潮轻度延迟。②妊娠:自1938年Hench等报告以来，有多项研究证实 RA女性在怀孕期间病情缓解，特别是最初的3个月，但产后疾病可复发或加重。妊娠或未生育是否影响RA的患病率，最新的研究资料总结如下:a.曾经妊娠的女性患RA的危险性是下降的，并且越早怀孕，危险性越低。说明不生孩子是RA患病的危险因子，而妊娠过程对RA具有保护作用。b.针对妊娠和分娩后一段时间的研究显示:怀孕期间RA的发作下降，分娩后的头3个月及其更长时间表现有RA症状的危险性增加。c.后来发生 RA的女性与未患病者比较，其自然流产和死胎等妊娠合并症无显著差异。d.母子HLA抗原不同与妊娠期间RA的缓解相关。在怀孕期间RA得到缓解或改善的患者中，母亲和胎儿HLA-DRB1, DQA和DQB不一致达76% 。因为母儿HLA的不匹配可能阻断了抗II类主要组织相容性复合体抗原的抗体，从而抑制了诱导滑膜炎必需的T细胞克隆的活化。③哺乳:第一胎产后哺乳和RA的发展可能有一定的相关性，升高的泌乳素水平可能在其中起作用，但缺乏可靠的证明。近来的研究结果不支持此结论。④口服避孕药的使用:虽然来自欧洲和北美的资料显示，RA与口服避孕药间的相关性是矛盾的，但是研究发现口服避孕药与RA的严重性有一定相关。RA发病前服用避孕药者疾病的严重程度低于未服药者，并且长期服药者较服药短于5年者患严重RA的危险性下降。⑤雌激素替代治疗:绝经后应用雌激素替代治疗对 RA的发生无影响，但可以对RA的过程产生保护作用，与口服避孕药相似。⑥性激素与免疫反应:有学者提出假说，生育和服用避孕药能诱导关节炎保护性T细胞克隆，或对关节炎症发挥抑制作用。此外，雌激素和泌乳素很可能具有免疫抑制作用。这方面需要神经内分泌的进一步研究来澄清。另一假说认为雄激素是RA发病的诱发因子，源于临床上观察到的RA患者无论男性还是女性，他们体内的雄激素水平较对照组低。此假说也有待证实。

                                                               （ 尤 欣 ）  

    参考文献

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