来氟米特治疗原发性难治性肾病综合征的多中心临床研究
原发性肾病综合征是常见的肾小球疾病，是由不同疾病组成的临床症候群，降低和阴转尿蛋白、保护肾功能为其主要治疗目标。基本治疗方案为抑制免疫及其介导的炎症反应，常用药物如皮质类固醇激素和环磷酰胺等。对于应用皮质激素有效的病理类型，如微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎，可根据对皮质激素的反应，分为激素敏感型、激素依赖型和激素抵抗型。后两者和对激素效果相对差的病理类型如膜性肾病（MN）、局灶节段硬化（FSGS）和膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）可称为难治性肾病综合征。目前对于难治性肾病综合征的治疗尚缺乏有效的方法。
来氟米特(Leflunomide,LEF)已成功应用于类风湿性关节炎、器官移植，在狼疮肾炎和肾病综合征患者的治疗中也初步显示了效果。本研究采用多中心、前瞻性的临床观察以评价LEF对难治性肾病综合征的治疗价值和安全性。
对象与方法
一、对象
51例患者完整的临床和病理资料。男36例，女15例；平均年龄39＋13（14-70）岁。所有患者均经肾活检明确病理诊断。轻微病变26例，包括微小病变肾病（MCD）8例、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）18例，其中经正规皮质激素联合环磷酰胺（或其他免疫仰治制药）治疗无效者9例，激素依赖者17例；膜性肾病16例，其中膜性肾病I期6例，II期8例和III期2例；局灶节段性肾小球硬化症6例和膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）3例。所有患者均经临床和病理检查除外各种继发性肾脏病。
1.入选条件
（1）激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次或以上。（2）激素抵抗（治疗无效）：应用强的松或相当于强的松40mg/d以上达8周以上无效。（3）病理类型单独用强的松效果不好者，如MN、FSGS和MPGN。所有应用细胞毒药物者，均已停药3个月以上。
二、方法
1。治疗方案：皮质激素联合LEF：口服强的松20-60mg/d(根据患者原用药剂量决定)，LEF初始剂量50mg/d，治疗3天后改为30mg/d,3月后可适当减量，疗程6-12个月。在病情许可的条件下适当加快皮质激素的撤药速度。
2。随访期间的观察指标：定期检测血常规、尿常规、24小时尿蛋白定量和肝肾功能。记录治疗期间所观察到的异常指标和患者主诉的不良反应。
3。疗效判断标准：治疗6个月时判断疗效。完全缓解：尿蛋白转阴（<300mg/d），血清白蛋白恢复正常，肾功能正常。部分缓解：尿蛋白定量下降达50%或以上，血清白蛋白上升，肾功能无变化。无效：尿蛋白定量下降未达50%或肾功能恶化。复发：治疗达痊愈或有效后在用药过程中再次回到肾病综合征的诊断标准。反复：治疗过程中达到有效后因各种诱因导致尿蛋白升高，但未达到临床诊断肾病综合征的标准。起效时间：尿蛋白定量下降达50%或50%以上的最近时间。
三、统计学方法
对治疗前后的尿蛋白、血清白蛋白和肾小球肌酐清除率进行配对 t检验。
结 果
1。LEF治疗轻微病变的疗效：LEF对MCD和MsPGN有效，表现为尿蛋白下降和血清白蛋白上升（表1）。其中17/26获得完全缓解（表2），尿蛋白定量<300mg/d,血清白蛋白恢复正常，另8例获得临床部分缓解，尿蛋白下降达到50%，血清白蛋白上升，1例未缓解。15/26例的起效时间在4周内，7/26例起效时间在8周，其余2例12周，2例24周。MCD及MsPGN皮质激素依赖者14例应用LEF半年内11例皮质激素减量至原用量的一半，结束时11/14例每天应用强的松<=20mg,其中6例每天应用强的松<=10mg.
表1 不同病种LEF治疗前后各项观察指标的变化（X+S）
病种 例数 治疗前 治疗后 P值
肌酐清除率（ml/min） 51 86±30 91±24 >0.05
轻微病变
尿蛋白定量(g/d) 26 9.8±6.6 1.1±1.2 <0.001
血清白蛋白(g/L) 22.3±5.4 40.0±5.8 <0.001
膜性肾病
尿蛋白定量(g/d) 16 8.1±2.6 2.7±2.4 <0.001
血清白蛋白（g/L） 2.6±4.8 35.2±5.2 <0.001
FSGS和MPGN
尿蛋白定量（g/d） 9 7.4±2.4 4.1±2.6 <0.05
血清白蛋白（g/L） 27.2±10.1 32.1±6.8 >0.05
表2 激素联合LEF治疗难治性肾病综合征的疗效
病种 例数 完全缓解 部分缓解 无效
轻微病变 26 17 8 1
微小病变 8 5 3 0
轻系膜 12 9 3 0
中系膜 6 3 2 1
膜性肾病 16 3 8 5
膜性肾病I期 6 2 2 2
膜性肾病II期 8 1 6 1
膜性肾病III期 2 0 1 1
其他 9 1 3 5
局灶节段性硬化 6 1 2 3
膜增殖性肾炎 3 0 1 2
2.LEF治疗MN的疗效：LEF治疗可以使尿蛋白定量下降和血清白蛋白上升（表1）。3/16例MN患者临床完全缓解，8/16例临床部分缓解，不同病理分期之间疗效无差别（表2）。5/16例起效时间在4周，3/16例起效时间在8周，但随着治疗时间的延长，则有更多的患者起效，其中4例起效时间在12周至24周。3例患者治疗24周时仍无效，但1例MN II期患者应用LEF治疗在36周时出现临床疗效。
3。LEF治疗FSGS和MPGN的疗效：LEF对MPGN和FSGS患者也可以减少尿蛋白定量，但血清白蛋白上升的差异无显著性（表1）。1例FSGS患者在第6周起效，并取得临床完全缓解。1例MPGN和1例FSGS部分缓解。
4。LEF治疗对肾功能的影响：治疗前后患者肌酐清除率无变化（表1）
5。反复和复发：用药时6例病情反复，均因感染一过性尿蛋白增加，去除诱因后好转，不需改变治疗方案。用药过程中无1例复发。
6。副作用：3例有一过程ALT、AST升高，经保肝治疗2周好转。2例有胃肠不适、腹泻。其他副作用均不需停止用药，个别患者暂时减少LEF用量后好转，包括带状疱疹2例；细菌感染6例（肺部感染）。
用药过程中无血压升高倾向。
讨 论
微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎（轻微病变）是我国成人肾病综合征中较为常见的病理类型，约占成人肾病综合征肾活检病例的40-45%。其中大部分对皮质激素反应良好，但少数患者对皮质激素抵抗或依赖。原发性膜性肾病也是肾病综合征常见的原因，对单独应用皮质激素的治疗反应较差。国外循证医学的资料证实：联合应用皮质激素和环磷酰胺治疗膜性肾病可以改善患者的长期预后。虽长期大量应用皮质激素联合细胞毒类药物对部分患者有效，但二种药物各自的副作用是临床工作中很棘手的问题。对皮质激素无效、又不能联合应用环磷酰胺的，曾有人应用环孢素A取得一定疗效，但后者可激活血管紧张素II造成血压升高、也可引起以肾脏小血管及间质损害为主的肾损害从而限制了其应用。因此，探讨新的、副作用较小的免疫抑制药是必要的。
来氟米特是近来出现的一种新型免疫抑制剂，可通过抑制炎症介质的合成及释放，抑制酩氨酸激酶活性、抑制一氧化氮的生成、抑制与血管生成相关的内皮细胞功能以及抑制中性粒细胞的趋化等机制完成其抗炎作用；其免疫抑制作用是通过抑制淋巴细胞活化以及抑制抗体产生来完成的。
研究证实，它可以通过选择性抑制嘧啶合成，干扰核苷酸代谢，选择性抑制T、B淋巴细胞增殖、抑制抗体形成、抑制NF-KAPPAB被激活而起作用。
LEF临床用于类风湿性关节炎、肾移植抗排异疗效肯定，基础研究提示LEF可以治疗实验性肾炎，近年来临床观察发现可治疗狼疮性肾炎及肾小球疾病。
本研究采用多中心、前瞻性的开放临床观察，收集了相对较多的患者，系统地进一步研究LEF在难治性肾病综合征治疗中的效果、是否易于皮质激素减量、副作用及患者的耐受情况。
本研究发现，LEF治疗难治性肾病综合征有效，表现为治疗前后尿蛋白定量下降和血清白蛋白上升，同时还发现LEF的效果与肾活检的病理类型也是密切相关的。对与MCD和MSPGN，有25/26例患者均有效，其中17例达到临床完全缓解，起效时间也较早，多在4周以内。对于膜性肾病也有相当的疗效，11/16例有效，但其中只有3例在半年的观察期内达到完全缓解，而且起效时间相对较长。但是通过对个别患者进行的长达一年的LEF治疗发现，长期坚持治疗还可以进一步改善病情，进一步减少蛋白尿，使更多的患者临床缓解。进一步将MN分期（如I、II、III期），并未发现其不同病期之间的疗效有差异。对FSGS和MPGN则效果稍差。
本研究51例难治性肾病综合征患者中有17例为皮质激素依赖。联合应用可以将皮质激素规律减量。在应用LEF达半年时，11/14例患者的强的松用量已经小于20mg，其中6例每天小于或等于10mg。
虽然LEF具有强大的免疫抑制能力，但用药数月后疗效似乎并不巩固。本研究在应用LEF治疗过程中有6人病情反复，均因感染一过性尿蛋白增加。但坚持原治疗在2-4周内多可自行缓解。对LEF还应进一步研究其在肾病综合征中的适应性，如何维持和巩固疗效，以及长期应用的耐受性。
