结缔组织病并发肺动脉高压的研究进展
结缔组织病并发肺动脉高压的研究进展
孙 文 闻
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PHT）多继发于风心病、肺心病、先心病等。近年来结缔组织病并发PHT越来越受到风湿病学者的重视，相关报道呈增多趋势，原因可能有三：① 对该病的认识水平不断提高；② 随着多普勒超声技术的发展和应用提高了PHT、尤其是亚临床PHT的诊断率；③ PHT起病隐伏，临床表现非特异、进展快，发病机制不明，治疗困难，病死率高，PHT的出现往往提示预后不良。
1 概述
混合性结缔组织病、系统性硬化症、系统性红斑狼疮是导致继发性PHT的最常见结缔组织疾病。类风湿关节炎、原发性干燥综合征、皮肌炎等结缔组织病也均可并发PHT。近年来国外文献报道继发于结缔组织病的PHT并不少见，其中尤以混合性结缔组织病引起的最常见（30-85%）。混合性结缔组织病引起的肺部损害包括肺间质纤维化、胸腔积液、肺血管病变和肺实质损害，其中合并PHT的占15-30%[1]。国内张 等人对700例结缔组织病的研究表明，其中40例合并PHT，其发生率以系统性硬化症为高，达13.6%，其次分别为皮肌炎/多发性肌炎6.1%，原发性干燥综合征5.2%，混合性结缔组织病4.8%，系统性红斑狼疮3.6%。混合性结缔组织病中PHT发生率低于国外文献报道，其原因可能与临床判断标准不同有关，国内多倾向将具有典型系统性硬化症或多发性肌炎样表现的混合性结缔组织病诊断为系统性硬化症或多发性肌炎，因此张 等总结的混合性结缔组织病临床表现多相对较轻，PHT亦少见[2]。系统性硬化症是一种以小动脉或微血管栓塞及广泛结缔组织硬化为特点的自身免疫性疾病，因此相对于其他结缔组织疾病而言，血管受累的发生率更高。国外文献报道6-60%的系统性硬化症患者并发肺动脉高压，其中部分患者虽有肺动脉高压，但缺乏明显的临床表现。其中CREST综合征并发肺动脉高压的比例最高，可达60%，而且肺动脉高压是CREST综合征致死性的一个并发症。SLE患者肺动脉高压的发生率为5％-14％，男女之比为1：10，好发于18－49岁。PHT在系统性红斑狼疮确诊后3个月－11年发生，一般2－5年[3]。有关干燥综合征引起肺动脉高压的报道较少，但有作者发现在我国肺部受累、雷诺现象及肺动脉高压是该病死亡的高危因素[4]。结缔组织病合并PHT患者中以中、青年女性为多，约为男性的1.7-3.6倍[5]。
2 定义
肺循环是一个高容量低阻力系统，正常人静息平卧位在海平面呼吸空气时肺血管床的阻力仅为体循环阻力的1/10，平均肺动脉压（MPAP）为14±3 mmHg（1 mmHg＝0.133Kpa）。美国国立卫生研究院（NIH）规定：静息状态下心导管测定MPAP>25 mmHg，或运动状态下MPAP>30 mmHg即可诊断PHT。最近世界卫生组织（WHO）定义的标准为肺动脉收缩压>40 mmHg（相当于多普勒超声检查三尖瓣血液反流速度>3.0 m/s）[6]。目前中国人常用的诊断标准是：肺动脉收缩压>35 mmHg，肺动脉舒张压>15 mmHg，MPAP>20 mmHg。
3 分类
3.1 据静息状态下MPAP的水平分类
分为轻度PHT（26－35 mmHg）、中度PHT（36－45 mmHg）、重度PHT（> 45 mmHg）。
3.2 继发于结缔组织病的肺动脉高压可分为孤立的肺动脉高压和继发性肺动脉高压
孤立性肺动脉高压可能与肺动脉血管病变有关，如闭塞性动脉病、肺动脉网状病变。继发性肺动脉高压可继发于结缔组织病所致的肺间质疾病、心脏瓣膜病、血液高凝状态、肺血栓形成或血栓栓塞等。系统性红斑狼疮是一种累及全身各器官系统的自身免疫病，心脏是其常见受累器官之一，临床已广为报道的有心包炎、心内膜炎、心肌炎及冠状动脉病等，近年来对系统性红斑狼疮并发PHT越来越引起重视。SLE的血管病变可以直接累及肺循环，还可并发间质性肺疾病、弥漫性肺泡出血、血栓栓塞等疾病，上述病变均可引起肺循环阻力增加，肺动脉压增高。Pan等对786例SLE患者进行回顾性分析，46例并发PHT，其中22例为原发性，继发性PHT 24人，病因为心脏瓣膜病（50%）、肺栓塞（13%）、间质性肺疾病（8%）、混合因素（29%）[7]。
4 发病机制
继发于结缔组织病的PHT的确切发病机制尚不明确，在对系统性硬化症患者甲皱毛细血管显微镜观察时发现，毛细血管可出现扩张、变形、丢失。伴肺动脉高压者毛细血管密度明显低于无肺动脉高压者，因此肺动脉高压可能是全身血管病变的一部分[8]。结缔组织病并发肺动脉高压患者的血清中可以出现一些自身抗体，例如抗U3RNP抗体常出现于系统性硬化症尤其是伴有肺动脉高压的系统性硬化症患者，伴有肺动脉高压的系统性红斑狼疮患者也出现了抗U3RNP抗体，抗内皮细胞抗体在系统性硬化症和系统性红斑狼疮中的出现与肺动脉高压的发生关系密切，抗拓扑异构酶抗体、抗磷脂抗体、抗着丝点抗体在结缔组织病伴肺动脉高压时阳性率增加，所以自身免疫过程可能参与肺动脉高压的发生[9]。目前认为结缔组织病并发肺动脉高压可能是多因素造成：① 结缔组织病伴肺动脉高压患者雷诺现象发生率高。Pan等总结的系统性红斑狼疮继发PHT患者雷诺现象的发生率达34.8%，较非PHT患者显著升高，且与病情的严重程度呈正相关，尤其在继发性肺动脉高压中，雷诺现象的出现更倾向于有较高肺动脉收缩压者[7]。雷诺氏征患者其肺小动脉可能发生类似的病理生理变化，长期以往而产生PHT，因此可能存在所谓“肺雷诺现象”，在受到寒冷缺氧等刺激时，引起肺小动脉痉挛收缩，肺血管阻力增加，此虽为可逆性病变，但反复肺血管痉挛收缩可导致肺组织缺氧损伤，故雷诺现象可作为严重肺动脉高压的一个标志。② 肺小动脉管壁内膜及中层纤维化增厚，导致管腔狭窄。Sullivan等认为结缔组织病合并PHT与肺小动脉内膜增生有关，并认为增生性血管病变的严重程度与右心导管测得的肺动脉高压程度一致[10]。体外实验发现抗U1RNP抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对黏附分子(ICAM-1和ELAM-1)和Ⅱ类MHC分子的表达，进而推断其参与了肺动脉血管的增殖性病变。MCTD患者的临床特征之一系血清中存在高滴度抗U1RNP抗体，这可以部分解释为何混合性结缔组织病易继发PHT[11]。③ 肺间质纤维化是结缔组织病的重要并发症之一，其引起PHT的原因有二：第一、影响气体交换，导致低氧血症。第二、严重的肺间质纤维化，导致肺血管床储备减少。肺毛细血管床走行于肺间质之间，肺间质病变导致毛细血管床的缩减，当减幅超过70%时，则肺循环阻力增大，促使PHT出现。④ 肺小动脉栓塞，尤其当存在抗磷脂抗体时，静脉血栓脱落或血液高凝状态导致肺微血管原位血栓形成均可引发PHT。⑤ 肺小血管炎：系统性红斑狼疮等结缔组织病继发PHT，局部可有炎症细胞浸润及免疫复合物沉积。系统性红斑狼疮并发PHT患者肺动脉在纤维增生狭窄闭塞的大血管外周聚集着薄壁且扩张充血的小血管，血管壁上有包括抗DNA抗体和类风湿因子等免疫复合物沉积，其中类风湿因子是一种免疫吸附剂，一旦沉积在血管壁，能吸引更多的循环免疫复合物沉积，更加重血管的免疫反应，同时还有血清补体降低[12]。⑥ 在局部影响肺动脉张力的血管活性介质紊乱，内源性血管扩张剂（如一氧化氮、前列环素等）与肺血管收缩物质（如血栓素A2、内皮素-1等）比例失衡，导致肺循环异常，肺血管收缩，肺血流减少。此外也有肺毛细血管瘤病以良性肿瘤增生的独特方式引起SLE发生肺动脉高压的报道[13]。
5 病理表现
结缔组织病所致PHT的病理学特征主要为肺动脉的血管增生性改变，如肌型动脉中层肥厚，平滑肌细胞增生、肥大，内膜增生，基质增多，呈板状向心性纤维增生，管腔部分或全部堵塞，病程长者可见典型洋葱样结构，中层萎缩，内膜纤维化或呈纤维素样坏死，重症肺动脉高压晚期甚至出现丛状病变及扩张性病变，病理学称丛状肺动脉病[7]。
6 临床表现
结缔组织病继发PHT多隐袭起病，逐渐出现胸闷、呼吸困难和乏力。50％以上的病人可无临床症状，而一旦出现症状往往病情已不可逆，严重者导致右心衰竭甚至死亡。结缔组织病出现肺动脉高压时常很少伴有肺实质疾病。如Dawson统计了146例类风湿关节炎患者[14]，其中有21%的患者在无明显心肺疾病表现时就已经有肺动脉高压。故结缔组织病并发的肺动脉高压在确诊时往往没有任何症状，不利于早期诊断。典型病例在原有结缔组织病的表现基础上出现劳累性呼吸困难、颈静脉充盈、肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。最常见临床表现为运动后胸闷、心悸、呼吸困难、眩晕、疲劳、胸痛及声音嘶哑，随PHT进展可出现右心衰竭和低氧血症，甚至可发生心原性猝死。
7 辅助检查
早期诊断PHT是取得良好疗效的前提。随着医学科学技术的不断发展及诊断设备的不断更新，国内外对肺动脉高压的检查手段越来越多，并趋于从有创向无创发展。
7.1 右心导管检查：能最准确测定肺动脉压力，可通过氧消耗量计算出右心排血量、肺循环阻力等多项指标，为肺动脉高压的诊断、分级提供可靠依据。通过心导管术中、术后监测肺动脉压已被广泛使用，对治疗、监护意义重大。目前右心导管检查仍是检测肺动脉压力的金标准，但由于属于有创检查，限制了其在临床的应用。
7.2 超声心动图：由于能反映血流的方向、速度、较准确的反映肺动脉压，并能同时了解心功能及心脏形态结构变化，超声心动图近年来发展迅速，作为估测肺动脉压的无创方法被临床广为应用。常用估测肺动脉压的方法有以下3种，等容舒张期间期法、根据肺动脉血流速度曲线及心内分流压差法。
7.3 心电图：表现为电轴右偏、肺性P波、右心室肥大、顺钟向转位。V1导联R波电压、R/S比值与肺动脉高压呈正相关。V1导联R波电压>1.2 mv，提示肺动脉收缩压>12 KPa（敏感性94％，特异性47％）。
7.4 胸部X线检查：肺动脉段隆突，右下肺动脉增粗，右心室肥大。
7.5 胸部CT：主肺动脉横径>2.8 cm提示肺动脉高压。
7.6 放射性核素显像：包括心血池显像、心肌灌注显像和肺灌注显像。
7.7 磁共振血流分析技术
7.8肺活检：了解肺血管的病理学改变。
