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讨论：MTX+SSZ的联合用药方式是不是合理？

MTX+SSZ是临床上比较常见的一种联合用药方案，经常被用于类风湿关节炎等疾病的治疗。那么，各位医学界的同行，您觉得这种方式是不是合理呢？请投上您宝贵的一票，并阐述您的理由。

这将是中国的风湿免疫界一个非常有意义的话题，感谢您的参与！

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看来大家对这个问题都有所了解了！！呵呵！！

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回复 #1 贾医生 的帖子

一个是消炎药，虽然机制不清楚；一个是免疫抑制剂，两者合用应该有协同作用，可以联合。

[quote]原帖由 [i]yyzh2053[/i] 于 2006-10-17 09:44 发表
一个是消炎药，虽然机制不清楚；一个是免疫抑制剂，两者合用应该有协同作用，可以联合。 [/quote]

您好！感谢您的回帖。

不过，您的这个回答的确值得商榷啊。因为MTX和SSZ都是免疫抑制剂，没有一个是消炎药。它们合用不但没有协同作用，而且可能因为竞争抑制，导致疗效的降低。所以，目前最新的研究进展表明，这两个药最好不要联合使用呢。

具体的文章，我会向艾博士后或者王博士约稿，请他们来详细阐述一下。

谢谢您的投票。

转王敏骏博士的文章，关于对MTX+SSZ联合用药合理性的讨论

帖子来源：[url=http://www.91sqs.com/batch.download.php?aid=800]王博士的个人博客[/url]

[align=center][b][size=5]甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶联合治疗类风湿性关节炎合理吗[/size][/b]？[/align]

近年来，有关风湿病的新药，尤其是治疗类风湿性关节炎（RA）的药物（如爱若华和多种生物制剂）不断推出。虽然风湿科医生手中的武器在不断增加，但传统的病程改善药物（DMARDs）单药或联合治疗仍然被广泛应用，甚至做为一线治疗方案，比如甲氨蝶呤（MTX）和柳氮磺胺吡啶（SSZ）的联合治疗方法。

MTX以往应用于各种肿瘤的临床治疗，由于其有非常强的免疫抑制和抗炎抗增殖效应，所以被普遍应用治疗各类风湿性疾病。目前MTX做为治疗RA的金标准药物，一般用药剂量为7.5–15 mg/周。SSZ做为一种传统的DMARDs，目前被处方治疗RA和各种炎症性肠道疾病，常规用药剂量是2－3g/d。

MTX与SSZ的联合治疗以往被认为是最有效的治疗方案之一，被世界各国风湿病学医生普遍采纳应用。但2004年7月美国风湿病协会杂志－AR杂志发表了一篇论文，对上述联合治疗方法提出了质疑。该文章采用体外试验的方法，从这两个药物的作用机理上进行研究，证实SSZ是一个强效的还原性叶酸转运蛋白（RFC）的非竞争性抑制剂，从而抑制RFC介导的细胞对MTX和亚叶酸的吸收，进一步导致MTX的抗炎抗增殖疗效的下降、细胞内叶酸含量的降低以及血中同型半胱氨酸的水平持续升高，而后者的水平目前被公认与心血管疾病的发生是呈正相关的。同时SSZ具有对各种调节叶酸代谢的细胞酶的活性起到抑制作用，还能抑制肠道内叶酸的吸收。而且早在1996年和1997年，经过相应的临床研究已经证实MTX和SSZ联合治疗方案没有疗效的叠加或协同效应，甚至其总体疗效与这二个药物的单药疗效比较，也没有显著的统计学差异。发表于1997年英国风湿病学杂志上的一篇双盲、双模拟、随机临床对照研究论文，观察了105例RA患者，总疗程1年，结果发现MTX和SSZ联合治疗疗效与MTX单药及SSZ单药的疗效比较没有统计学差异，但前者的不良事件（如恶心等胃肠道症状）发生率有所上升。

综上所述，我们认为MTX联合SSZ治疗RA的总体疗效是否优越，是否合理，还有待进一步的大样本量、长期、随机对照性临床研究以验证。

下列药物与磺胺药合用时，后者可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与磺胺药合用，或在应用磺胺药之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。-----摘自柳氮磺吡啶说明书。

[引用]柳氮磺胺吡啶在风湿病中的临床应用（上）

柳氮磺胺吡啶在风湿病中的临床应用
戴冽 汤美安（综述） 君培达（审校）
----- 国外医学内科学分册2000年1月第27卷第1期
　　柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine,SSZ,或Salicylazosulfapyridine,SASP）是磺胺吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）的偶氮络合物，最早于40年代被试用于类风湿性关节炎的治疗，但未能引起重视。1980年McConkey等报道SSZ对类风湿性关节炎有效，从而引起了人们对SSZ的兴趣。近20年，SSZ已作为慢作用抗风湿药广泛应用于多种风湿病尤其是炎症性关节病的治疗。
　　1 作用机制
　　SSZ在结肠中被细菌产生的偶氮还原酶裂解，释放出5-ASA和SP，其中SP可能是抗风湿的活性成分[1]，并且SSZ副作用的产生也主要与SP有关。SSZ可能通过抗菌、抗炎和免疫抑制等作用发挥抗风湿效应。
　　1.1 抗菌作用
　　SSZ可抑制肠道菌群，而肠道细菌感染可能与脊柱关节病的发病有关，尽管大多数该病患者在临床上没有肠炎表现，但肠镜下可见肠道粘膜炎症表现，并且随病程进展而变化。关节炎缓解时往往伴肠道炎症消失，而关节病变活动时往往肠道炎症持续存在[2]。脊柱关节病亚临床型肠道炎症的发现为使用SSZ治疗提供了合理的依据。临床观察也发现强直性脊柱炎患者血清的抗肺炎克雷伯杆菌、抗大肠杆菌抗体较正常人明显升高，SSZ治疗后抗体水平明显下降。
　　1.2 抗炎作用
　　SSZ和甲氨蝶呤作为新的一类抗炎药，其抗炎作用机制与传统非类固醇类抗炎药（NSAIDs）不同，它们是通过促进炎症部位腺苷释放而发挥抗炎作用的[3]。SSZ和甲氨蝶呤通过抑制嘌呤合成过程中AICAR转甲酰酶（5-aminoimidazole-4-carboxamidoribonucleotide transformylase）引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。新近又发现[4]SSZ和甲氨蝶呤促进腺嘌呤核苷酸转化为腺苷的作用与外-5´-核苷酸酶（ecto-5´-nucleotidase）有关。另外，SSZ还可抑制肥大细胞释放组胺。
　　1.3 免疫抑制作用
　　SSZ对多种炎症细胞有抑制作用：可明显抑制中性粒细胞的趋化作用和中性粒细胞的髓过氧化酶活性，减少氧自由基生成。SSZ还可加速中性粒细胞的凋亡[5]，可抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，还可抑制肥大细胞合成与释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。新近研究发现SSZ通过抑制核因子-κB（NF-κB）发挥免疫抑制作用[6]。NF-κB是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用。SSZ能抑制TNF-α、脂多糖（LPS）及佛波酯诱导的NF-κB活性。进一步的研究又发现SSZ通过抑制因子（IκBα）蛋白激酶活性，抑制IκBα的降解及磷酸化，从而抑制NF-κB的活性。
　　1.4 其它
　　SSZ通过抑制c-fos基因表达，在转录水平上抑制体外培养的类风湿性关节滑膜细胞的增殖，并抑制其产生细胞因子如IL-1β、IL-6等。SSZ还可抑制IL-1β刺激下的软骨细胞产生糖胺多糖、胶原酶、金属蛋白酶及前列腺素PGE2，从而对类风湿性关节炎患者软骨破坏起保护作用。另外，SSZ也有抗叶酸作用。
　　2 临床应用
　　2.1 类风湿性关节炎
　　1980，McConkey等报道74例类风湿性关节炎经SSZ治疗4周后，临床症状明显改善，血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）明显下降，并且这种改善一直持续34周。以后又进行的一系列对照研究发现，SSZ治疗RA的疗效与甲氨蝶呤、羟氯喹、青霉胺、口服或注射金剂相近，并且起效较其它慢作用药要快。
　　目前国外治疗类风湿性关节炎最常用的二线药包括甲氨蝶呤、SSZ和羟氯喹，青霉胺和金剂使用已较少。SSZ不影响甲氨蝶呤的药代动力学，反之亦然[7]。SSZ和甲氨蝶呤联用是目前国外最常用的联合治疗方案，两者联合时疗效明显增加。由于SSZ和甲氨蝶呤都具有抗叶酸作用，为此，Nisar等[8]研究了SSZ和甲氨蝶呤联合时的毒副作用，发现32例联合治疗组中有5例撤药（其中4例因副作用，1例因无效），63例单用甲氨蝶呤组中有17例撤药（其中7例因毒副作用），表明SSZ和甲氨蝶呤联用时的毒性较单用甲氨蝶呤无明显增加。同样，SSZ和口服金剂金诺芬(Auranofin)联合时的疗效也较单用金剂明显增加，而副作用不增加。另外，O′Dell等[9]对102例单一慢作用药无效的类风湿性关节炎患者予以SSZ、甲氨蝶呤和羟氯喹三联治疗，结果较单用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加SSZ联合治疗疗效显著（病情改善率分别为77%、33%和40%），并且毒副作用无明显增加（3组因毒副作用而停药者分别为7、3和3例）。
　　2.2 脊柱关节病
　　脊柱关节病是一大类以脊柱受累为主的关节炎性疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎和/或瑞特综合征(Reiter's syndrome)、银屑病关节炎、肠病性关节炎及未定型脊柱关节病。在其二线药治疗中，SSZ是唯一经全面系统研究证实有效的药物，而其它二线药如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤（Azathioprine）可能仅对部分强直性脊柱炎和瑞特综合征有效。
　　2.2.1 强直性脊柱炎 1984年Amor等首先报道了SSZ治疗强直性脊柱炎尤其是对有外周关关节炎者有效。以后相继有多个SSZ治疗强直性脊柱炎的临床试验报道，但结果不大一致，如有报道晨僵、腰痛、扩胸度、脊柱活动度等临床症状与体征有报道减轻或改善，亦有报道无效。Clegg等[10]报道了一项大规模多中心双盲安慰剂对照试验结果。该试验对15个中心、264例NSAIDs无效的活动期强直性脊柱炎患者予SSZ2g/d，疗程36周，结果SSZ治疗组有效率与安慰剂组无明显差异（分别为38.2%和36.1%，P=0.73），SSZ组仅血沉下降较安慰剂组明显（P＜0.0001)，但SSZ对外周关节疗效显著，能明显改善强直性脊柱炎患者的外周关节炎表现，因此SSZ可能适合于伴有外周关节受累的强直性脊柱炎患者。
　　2.2.2 反应性关节炎 过去认为反应性关节炎是一种较为良性、病程自限、可自行缓解的风湿病。后来发现约15%～50%患者关节炎反复发作，并演变成慢性关节炎，还可导致永久性关节功能障碍。对这些慢性关节炎期的反应性关节炎患者，NSAIDs类药常不能较好地控制病情，此时需用二线药治疗。80年代后期的几项开放试验结果显示SSZ对反应性关节炎有效。90年代又进行了进一步的对照研究。1990年Peliskova等对50例病程1年以上的反应性关节炎患者予以SSZ2～3g/d治疗，结果关节痛、背痛、ESR、IgG、IgA以及医生和病人的评价均明显改善。1995年Dougados等[11]报道的一项大规模多中心研究中，有81例反应性关节炎患者SSZ治疗后4周即起效，并且疗效持续24周，但与安慰剂组比较无显著性差异（P=0.44)。1996年Clegg等[12]对19个中心的134例病程6个月以上、NSAIDs无效的反应性关节炎患者进行了为期36周的双盲、安慰剂对照研究，治疗组予SSZ2g/d，观察关节疼痛/压痛数、关节肿胀数、医生及病人总体评价，结果SSZ治疗组4周出现疗效并且持续36周，疗程结束后治疗组有效率62.3%,安慰剂组27.7%，并且治疗组ESR下降明显（P＜0.0001）。以上结果显示SSZ对反应性关节炎有效，临床上病程6个月以上的慢性反应性关节炎患者可考虑使用SSZ。
　　2.2.3 银屑病关节炎 银屑病患者约6%～20%出现关节炎表现，并且关节症状与皮损的活动性通常一致。NSAIDs是治疗银屑病关节炎最常用的药物，大多数患者可明显缓解炎性疼痛，尤其是不对称、少关节炎型患者。然而，也有10%～20%的银屑病关节炎患者出现多关节受累或呈强直性脊柱炎样表现，这时往往NSAIDs无效，需用二线药治疗，包括SSZ、甲氨蝶呤和环孢素[13]。
　　SSZ对强直性脊柱炎和反应性关节炎有效导致了它被试用于银屑病关节炎。1988年，Earr等对34例活动期银屑病关节炎患者进行了开放试验，发现SSZ对关节炎及皮肤病变均有效，并且可降低CRP、ESR。1991年,Newman等的开放试验结果也发现SSZ对银屑病关节炎有效，用药4～8周即起效，并且耐受性良好，副作用轻微，主要是胃肠道反应如消化不良、恶心、哎吐、腹泻等。Dougados等[11]对35例NSAIDs治疗无效的活动性脊柱关节炎（包括34例强直性脊柱炎，81例反应性关节炎和136例银屑病关节炎）的研究结果表明，SSZ对银屑病关节炎的疗效最显著。SSZ治疗银屑病关节炎安全有效，被认为是较有前途的二线药[14]。
　　

[引用]柳氮磺胺吡啶在风湿病中的临床应用（下）

　2.3 儿童慢性关节炎(juvenile chronic arthritis ,JCA)
　　儿童慢性关节炎也需用二线药治疗。SSZ对成人类风湿性关节炎及脊柱关节炎以及儿童炎症性肠病的疗效使其被试用于儿童慢性关节炎的治疗。80年代后期以来的多个开放试验结果显示用SSZ治疗儿童慢性关节炎安全有效。如Imundo等[15]对139例儿童类风湿性关节炎患者予SSZ31 mg·kg-1.d-1,平均观察13（1～42）个月，发现73%患者治疗后明显进步，40%治疗9.5个月后能停用所有其它药物，28%完全缓解而停用所有药物，17%因副作用停药，但停药后不良反应均可消失。1998年荷兰儿童慢性关节炎研究小组[16]进行了进一步的安慰剂对照研究，对7个中心69例以单关节或多关节起病的活动性儿童慢性关节炎患者进行为期24周的随机双盲安慰剂对照研究，治疗组予SSZ50mg·kg-1.d-1（最大剂量每天2g），发现SSZ治疗组关节指数、医生、患儿及患儿父母的总体评价、ESR、CRP均较安慰剂组明显改善，SSZ治疗组撤药率31%，安慰剂组18%（P=0.18），治疗组副作用发生率较安慰剂组明显多见（P＜0.001），但均为一过性，停药后很快消失。在二线药治疗中，儿童脊柱关节病如如儿童强直性脊柱炎首选SSZ，SSZ和甲氨蝶呤对儿童类风湿性关节炎都有效，但前者毒副作用较小[17]。
　　另外，Huang等[18]报道4例儿童慢性关节炎伴慢性葡萄膜炎患儿经SSZ治疗后不到8周即出现双眼前房炎症细胞减少和视力改善，提示SSZ对儿童慢性关节炎患者的慢性前葡萄膜炎可能也有效。
　　2.4 其它风湿病
　　尽管动物实验结果显示SSZ不能明显减轻NZB/NZWF1杂交鼠唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润程度，但由于SSZ可抑制B细胞功能，它能降低血清γ球蛋白水平。临床对干燥综合征合并高球蛋白血症患者予SSZ1g/d治疗，8周后血清IgG、IgA水平明显下降。
　　3 用药途径和副作用
　　SSZ最常见的副作用是胃肠道反应。为减少胃肠道副作用，第一周予SSZ肠溶片500mg/d，分次服用，以后每周增加500mg,直至总量达2g/d。如8～10周后效果仍不明显，可增加剂量至3g/d。一般维持量为2～3g/d，低于1.5g/d时疗效难以维持，高于3g/d则疗效无增加而副作用增多。儿童一般予30～50mg·kg-1.d-1（最大剂量2g/d）。
　　服用SSZ可同时服用NSAIDs。有趣的是，尽管SSZ和NSAIDs都常常引起胃肠道副作用，但两者合用时SSZ却可减轻NSAIDs引起的肠道炎症及慢性失血，而其它的慢性作用药物则无此作用[19]。通常SSZ起效较快，若治疗4个月仍无效，则应停药。
　　SSZ的副作用虽然常见，但很少是非常严重或危及生命的。一般服药后2～8个月内出现，通常可分为两大类，第一类与剂量及患者乙酰化表型有关，包括常见的恶心、呕吐、头痛、全身不适以及少见的溶血性贫血和高铁血红蛋白血症等，这类副作用经减量或停药后消失；第二类为特异质或过敏反应，以皮疹较为常见，少见者包括中毒性肝炎、肺炎、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、中毒性表皮坏死松解症等。对严重过敏反应，一旦出现，立即停药，并且以后忌用。脱敏疗法可能对减少SSZ毒副作用无明显帮助。
　　另外，SSZ可能诱发狼疮样综合征，停药后可消失[20]。SSZ也可引起男性不育，服药后2个月内出现精子数目减少、精子运动和形态异常，但多为可逆，停药几周后可恢复生育能力。
　　许多慢作用抗风湿药都可能对胎儿有致畸作用，因此不适合妊娠期或准备怀孕的妇女使用，但未发现SSZ对胎儿发育有任何不良影响，并且乳汁中的SSZ浓度远远低于诱发核黄疸所需的量，因此对妊娠期或准备怀孕及哺乳期的女性患者选择SSZ可能较其它慢作用抗风湿药更安全[21]。
　　　　　参考文献
　　1 Taggart A,Gardiner P,McEvoy F,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(8):1400-1405
　　2 De Vos M,Mielants H,Cuvelier C,et al.[J].Castroenterology,1996;110(6):1696-1703
　　3 Gadangi P,Longaker M,Naime D,et al.[J].J Immunol,1996;156(5):1937-1941
　　4 Morabito L,Montesinos MC,Schreibman dM,et al.[J].J Clin Invest,1998;101(2):295-300
　　5 Akahoski T,Namai R,Sekigama N,et al.[J].J Leuk Biol,1997;62(6):817-826
　　6 Wahl C,Liptay S,Adler G,et al.[J].J clin Invest,1998;101(5):1163-1174
　　7 Haagsma CJ,Russel FG,Vree TB,et al.[J].Br J Clin Pharmacol,1996;42(2):195-200
　　8 Nisar M,Carlisle J ,Amos RS,[J].Br J rheumatol,1994;33(7):651-654
　　9 O'Dell JR,Haire CE,Erikson N,et al.[J].N Engl J Med,1996;334(20):1287-1291
　　10 Clegg DO,Reda DJ,Weisman MH,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(12）:2004-2012
　　11 Dougados M,van der Linden S,Leirisalo rM,et al.[J].Arthritis Rheum,1995,38(5):816-827
　　12 Clegg DO ,Reda DJ,Weisman M,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(12):2021-2027
　　13 Salvarani C,Olivieri I,Cantini F,et al.[J].Curr Opin Rheumatol,1998,10(4):299-305
　　14 Goupille P,Valat JP.[J].Arthritis rheum,1996;39(4):711-712
　　15 Imundo LF,Jacobs JC.[J].J rheumatol,1996;23（2):360-366
　　16 Van Rossum MA,Fiselier TJ,Franssen MJ,et al.[J].Arthritis Rheum,1998;41(5):808-816
　　17 Huang JL,Chen LC,[J].Clin rheumatol,1998;17(5):359-363
　　18 Huang JL,Hung IJ,Hsich KH.[J].Asian Pac J allergy Immunol,1997;15(2):71-75
　　19 Hayllar J,Smith T,Macpherson A,et al.[J].Arthritis Rheum,1994;37(8):1146-1150
　　20 Veale DJ,Ho M,Morley KD.[J].Br J rheumatol,1995;34(4):383-384
　　21 Rains CP,Noble S,Faulds D.[J].Drugs1995;50(1):137-156

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顶

MTX与SSZ

关于MTX与SSZ联用的效果问题,今天有了一定新的看法,但在我们临床上仍然发现联用比单用效果好,可能还需要更多的东西去证实吧

确实我们还有太多的东西需要学习

药理作用不太知道，不过老板经常这样联用，效果还不错。

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