宫健 2008-8-7 14:25
从循证医学角度谈吗替麦考酚酯抗风湿作用的定位
[align=center]《中华风湿病学杂志》2008年7月15日第12卷第7期专论
杨岫岩（广州中山大学附属第一医院风湿免疫科）[/align]
吗替麦考酚酯（MMF）作为免疫抑制剂，近十余年来逐渐被用于治疗风湿免疫科疾病，尤其是治疗狼疮肾炎。从近年的国际红斑狼疮学术会议、美国风湿病学（ACR）年会、欧洲风湿病学（EULAR）年会、亚太区风湿病学（APLAR）年会等的交流中，以及在一些迁移到美国、加拿大、欧洲等国继续治疗的狼疮肾炎患者中，均可得知，世界各国的风湿科和肾科医生，均普遍在运用MMF治疗红斑狼疮。在我们的临床经验中，MMF治疗红斑狼疮也确实有效。但是，MMF的原研厂家突然宣布，2007年10月1日起停止在非移植领域（包括狼疮肾炎）的学术推广。一时间许多相关的医生们感到茫然。为此，笔者从循证医学的角度，谈谈MMF在抗风湿作用中的重新定位问题，希望得到大家的讨论、指正和磋商。
1．正确理解循证医学
停止在非移植领域的学术推广，原因不是药物质量问题，也不是发现新的副作用，而是一项为申请狼疮肾炎为适应症的临床研究，即名为ALMS（Aspreva Lupus Management Study）的全球多中心的临床试验，中期总结的结果显示，MMF治疗狼疮肾炎在疗效和安全性方面均不优于传统的环磷酰胺（CTX），导致该研究被停止。
由于在过去的十几年里，国际上许多研究的结果显示，在诱导狼疮肾炎缓解方面，MMF优于CTX；在感染方面，MMF低于CTX。其中不乏多中心的随机对照试验和荟萃分析（meta-analyses），不少论文是发表在国际上最具有影响力的学术期刊。循证医学受到挑战，怎么样从循证医学的角度去看这个事件呢？
2005年笔者在《中华医学杂志》的一篇讨论循证医学的文章中[1]，引用了Lexchin等的研究。该研究系统回顾了Medline数据库（1965－2002）和Embase数据库（1980－2002）所收录的有关某领域的治疗学的随机对照试验，运用荟萃分析的方法，分析制药工业公司资助对研究结果的影响。结果显示，制药工业公司资助的研究结果，明显地优于其他研究经费资助的研究结果，OR值为4.05，95％CI为2.98-5.51。虽然是随机双盲的对照试验，其结果还是明显地被夸大了，平均高达4倍之多[2]。荟萃分析的结论也出现类似的偏倚，最近Yank等分析了抗高血压药的124篇荟萃分析文献，其中 49篇文章（40%）与生产厂家存在经济关系，其结论偏向于关联产品的程度达到5倍之多（OR值为5.1，95%CI为1.54-16.92）[3]。可见研究经费来源导致的系统性偏倚（bias），不仅发生在随机对照试验，也发生在荟萃分析。这些随机对照试验和荟萃分析多是欧美顶级专家所主持的研究，不是专家们有意识地偏袒商家，而是许多自觉不自觉的因素所导致的系统性偏倚。这是一个难以避免的全球性问题，今年，美国风湿病学会（ACR）首次要求，学术年会的投稿者必须声明论文是否存在厂商的背景。
谈到循证医学，人们常常只是想到随机对照试验和荟萃分析，这是不全面的。循证医学真实的含义是，将最佳的外部证据、医生自身的经验和患者的意图三者结合起来，进行临床医学决策。在循证医学中，外部证据、医生经验和患者意图三者同等重要。作为外部证据，专家意见属于D级。而作为循证决策，不能将医生自身的经验等同于专家意见，经验不是外部证据，其重要性并不亚于外部证据。在缺乏可靠的外部证据之时，医生的经验往往更加重要；当外部证据出现偏倚的时候，医生可以根据自身的循证思维和临床经验加以识别和纠正。离开医生自身的临床经验，循证医学容易陷入教条主义[4,5]。
随机对照试验和荟萃分析并不等于循证医学，而只是外部证据的体现。实际上，在各种临床研究策略中，随机对照试验只是有效地避免了混杂偏倚（confunding bias），同样还可以存在其他许多各种各样的偏倚[6]。如果不能识别临床研究中可能存在的各种偏倚，如果忽略医生自身的经验和病人的意图，盲目地参照外部证据，常常是危险的。实际上，多年来一直有医生在根据自身的临床经验告戒同行，作为狼疮肾炎的诱导缓解治疗，MMF的优势不在于作用比CTX强，而在于避免CTX的性腺毒性。
2．MMF是一个有效的抗风湿药
ALMS试验结果认为，MMF治疗狼疮肾炎在疗效和安全性方面均不优于传统的CTX。这样，从卫生经济学的角度，如果将比较昂贵的MMF定位在取代价格低廉的CTX，作为诱导缓解的治疗，显然是不合适的。这可能是厂家叫停其在非移植领域（包括狼疮肾炎）的学术推广的主要原因，这也是制药工业对社会负责的体现。
然而，多年来大量的临床研究均显示，MMF治疗狼疮肾炎有效。虽然可能存在部分的资助偏倚，放大了MMF的疗效和安全性，但临床上它确实是一个治疗狼疮肾炎有效的药物，这一点风湿科和肾科医生多有体验。MMF的综合效果（outcomes）不优于CTX，并不等于该药无效。
ALMS试验的MMF剂量是3.0g/d，高于国内普遍使用的1.5g~2.0g/d，这可能是导致MMF在感染方面的安全性不优于CTX的原因之一。因为ALMS试验未能达到预期效果，就否认MMF的抗风湿作用，是一种幼稚的观点。
虽然暂缺乏具有循证医学意义的临床研究证据的支持，但根据笔者有限的临床经验认为，MMF治疗红斑狼疮（包括狼疮肾炎），虽然疗效不优于CTX，但优于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等。因此，对于需要而又不能耐受CTX治疗的重症红斑狼疮，尤其是IV型的狼疮肾炎，MMF仍然是一个较佳的选择。
尽管MMF药物说明书的适应症中，没有标明红斑狼疮，但在国际医学惯例赋予了专科医生可以不按照药物说明书用药。这几年美国、欧洲、亚洲等地的风湿科和肾科医生都在运用MMF治疗狼疮肾炎，不能说全球的医生是在非法行医；全球（包括中国）的风湿科医生都在运用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，但在国内该药的说明书并没有这个适应症，不能说全国的风湿科医生都在非法行医。
专科医生在权衡了效益与风险、效益与经济代价之后，如果确实认定有必要使用MMF治疗的红斑狼疮，还是应该选用这个治疗。
3．CTX的卵巢毒性问题
红斑狼疮好发于生育年龄女性。随着治疗学的进步和该病长期缓解率的提高，在红斑狼疮治疗中保护卵巢功能的问题显得日益突出。重症红斑狼疮，尤其是WHO-IV型的狼疮肾炎，CTX是诱导治疗的主要药物。然而，CTX的卵巢毒性是肯定的，在部分病人身上，诱导缓解所需的CTX剂量，已经足以导致卵巢衰竭[7]。
根据文献和笔者的研究，卵巢对环磷酰胺的耐受性与累积剂量、年龄等因素有关[8]。这里笔者提出一个“年龄与CTX的卵巢危险剂量关系”的假说，期望使卵巢衰竭的发生率降低。假说认为：“以30岁为界限，CTX累积剂量8克为卵巢的危险剂量。年龄每降低1岁，CTX可以增加1克；年龄每增高2岁，CTX需要减少1克。”如果按照这个假说，卵巢在18岁可以耐受20克、在25岁可以耐受13克、在36岁可以耐受5克、在40岁可以耐受3克的CTX，到了46岁以后，卵巢已经不能耐受CTX。然而到了更年期以后，如果病情需要使用CTX，就不需要顾忌卵巢毒性的问题了。这只是一个假说，期望按照这个假说，分年龄限制CTX的累积剂量，可以使90%以上的女性红斑狼疮患者避免CTX的卵巢损害。这只是一个假说，有待进一步临床研究的修改和确定。
4．MMF的优势在于避免卵巢毒性
MMF是一个有效的抗风湿药物，尤其是治疗狼疮肾炎。目前该药的定位是，疗效不优于CTX，而价格远远高于CTX。所以，临床不应以MMF作为红斑狼疮诱导缓解的首选治疗，而是作为二线药物，用于不适合使用CTX的重症红斑狼疮患者。临床上至少有2组重型狼疮肾炎的患者需要考虑使用MMF：
一是复发的狼疮肾炎。红斑狼疮是容易复发的疾病，如果过去诱导治疗已经使用了较大的累积剂量的CTX，卵巢对再次使用CTX的耐受性降低，再次使用多导致卵巢衰竭。对于这类患者，如果使用MMF代替作为狼疮肾炎的诱导治疗，将可以避免卵巢衰竭的发生。
二是重症且较顽固的红斑狼疮。在CTX诱导治疗狼疮肾炎中，有部分重症且较顽固的病例，在CTX的累积量已接近卵巢的危险剂量时，疾病尚未达到缓解，仍有较大量的蛋白尿和低补体血症。如果此时继续使用CTX，将很可能导致卵巢衰竭；如果停止免疫抑制剂治疗，则会导致疾病复燃；如果使用MMF代替CTX，继续诱导治疗，将有较大的概率保存卵巢功能，并使疾病继续达到缓解。
综上所述，MMF是一个有效的抗风湿药物；过去几年里，国际上有关狼疮肾炎诱导治疗，MMF优于CTX的研究可能有部分存在系统性偏倚；MMF作为二线药物，取代CTX治疗重症红斑狼疮，主要的优势之一在于避免CTX的卵巢毒性，防止药物导致患者提早步入更年期。最后，欢迎读者针对本文中有关循证医学、MMF、CTX的卵巢毒性，以及笔者提出的假说等内容，提出磋商讨论，以活跃学术气氛和促进大家对该领域的认识。
参考文献
1. 杨岫岩. 实践循证医学需要识别“循证广告”. 中华医学杂志，2005，85：1290-1291
2. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 2003, 326:1167-1176
3. Yank V, Rennie D, Bero LA. Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study. BMJ, 2007, 335:1202-1205
4. 杨岫岩. 在临床流行病学的基础上谈循证医学. 中国实用内科杂志,2007,27:806-808
5. 杨岫岩. 怎样实践循证医学. 中华风湿病学杂志,2001,5:275-277
6. 杨岫岩. 如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚. 中华风湿病学杂志,2000,
