管理员 2007-9-26 14:14
141-3-第三节 原 理
自身免疫病是一类异质性很强的疾病，它们是在多元性易感背景以及多种环境因素的启动下，对自身抗原产生病理性免疫反应的过程，目前尚无完整的理论能够解释自身免疫病的所有发病机制。但无论如何，免疫系统中所有的细胞都来源于造血千细胞，在摧毁患者的造血和免疫系统后输注的造血干细胞将在患者体内分化形成新的造血系统并重建免疫，原有的自身免疫病即有可能得以缓解。多种自身免疫病的发病机理虽不十分明确，但 T,B淋巴细胞功能的异常在发病中的作用已基本得到公认，淋巴细胞的功能异常导致多种细胞因子及多种自身抗体的产生，并进一步导致机体各脏器的受损。大剂量免疫抑制剂及 HSCT正是针对自身免疫病的这一发病机理而起到治疗疾病的作用，且是目前惟一有希望根治自身免疫病的手段。目前认为HSCT治疗自身免疫病的机理主要在于以下两点。
一、大剂量免疫抑制剂的作用
HSCT过程中所谓的大剂量免疫抑制剂即去髓性预处理方案的应用。与血液病的HSCT治疗不同，对自身免疫病患者进行预处理的作用主要是清除患者机体内的免疫病理细胞，尽可能最大限度地减灭体内异常反应的淋巴细胞。近年来，人们在采用去髓性预处理方案后行自体造血干细胞移植治疗自身免疫病的研究中发现部分患者在应用环磷酞胺(CTX 2g /M2 )干细胞动员后而尚未行 HSCT时病情即获得完全缓解;另有报道应用HDC治疗再生障碍性贫血，患者可获得长期缓解。Brodsky等报道了对8例危重自身免疫病的患者进行了无干细胞支持的超大剂量环磷酞胺(CTX200mg/kg )化疗的研究。其中包括SLE 2例，RA伴Felty's综合征2例，Evans综合征1例，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP) 1例，免疫性血小板减少性紫瘫 1例，自身免疫性溶血性贫血1例。所有患者对大剂量CTX耐受性良好，严重粒细胞缺乏时间为8-12天。8例中有7例病情均明显改善，且5例为完全缓解，另2例患者(1例SLE,1例Evans综合征)获得部分缓解并呈持续改善。此外，尚有HDC治疗其他免疫病如天疤疮、重症肌无力等获得完全缓解的报道。国内就大剂量化疗的报道目前仅限于临床上误服大剂量免疫抑制剂后发现自身免疫病的意外缓解。1994年曾小峰等在1例严重SLE患者1个月内误用MTX 480mg后病情长期稳定的报道中即提及大剂量化疗对自身免疫病可能有长期缓解作用。1997年王辉等报道了1例强直性脊柱炎(AS)和1例RA患者误用大剂量MTX,前者7天内共用MTX 210mg，后者6天内共用MTX 90mg，病情均获得长期缓解。以上病例均提示HDC对自身免疫病有明显的治疗作用。这些国内外的研究有力支持了大剂量免疫抑制剂治疗是HSCT后病情缓解的重要机理的理论。
目前国际上认为CTX十ATG(抗胸腺细胞球蛋白)是自身免疫病患者可选用的较理想的大剂量免疫抑制(预处理)方案。环磷酞胺在肝内转化为4一经基环磷1%胺及其异构体醛磷酞胺。醛磷酞胺自由弥散人细胞转化为活性成分磷酞胺氮芥，或者由醛脱氢酶转化成梭磷酞胺而失活。有趣的是，原始造血干细胞具有高水平醛脱氢酶，因此能对抗环磷酞胺。相反，淋巴细胞包括自然杀伤细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞的醛脱氢酶水平较低，因而可被大剂量环磷酞胺快速杀灭。可见大剂量环磷酞胺能剔除自身活化淋巴细胞，而杀伤造血干细胞的能力相对较小，从而使造血功能得以完全恢复。ATG的应用可起到体内清除T细胞克隆的作用，在体外进行CD34十细胞分选去除 T细胞的同时进一步减低体内T淋巴细胞负荷，以最大程度地清除自身反应的淋巴细胞。全身照射(TBI )的优点在于其不受血脑屏障的限制，能直接杀灭患者中枢神经系统内的淋巴细胞克隆，起到治疗效果。Bingham等报道了接受自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)的6例RA在移植后1-9个月内全部复发，这组病例的预处理方案为单一剂量的CTX 200mg/kg，未加用ATG或全身照射(TBI )，复发可能与预处理方案不够强有关。但总结近年来HSCT的经验，移植相关的各种并发症及死亡率与预处理强度显著相关;HSCT前的大剂量放/化疗并不能完全杀灭体内的异常细胞;很强的预处理后疾病仍有复发的可能。预处理强度越大，则患者造血及免疫系统摧毁越严重，在免疫重建以前发生机会性感染的可能性越大。究竟如何掌握预处理的强度仍是一个需进一步探索的问题。
二、HSCT后免疫重建
HSCT后免疫重建是长期缓解的基础。免疫活性细胞的免疫重建大大迟于造血重建，一般发生于移植后半年，甚至在移植后两年免疫功能仍有缺陷。免疫重建主要表现为T细胞池改变、CD4/CD8淋巴细胞比例倒置、自然抑制细胞增多等。移植后重建的新的免疫系统在未暴露于疾病启动因素前不会发生自身免疫反应。以RA为例，已破坏的关节在免疫重建中提供新的抗原，能通过负选择而产生免疫耐受。但MHCn的基因型、骨髓的微环境及生存的环境未变，故RA仍有复发的可能。
HSCT后免疫重建主要依靠3条途径:①依赖胸腺从造血干细胞、淋巴样祖细胞逐步分化为成熟的淋巴细胞;②不依赖胸腺的胸腺外途径;③移植物中的淋巴细胞在抗原刺激下扩增。而成人以后两条途径为主。淋巴细胞各亚群的恢复是不同步的，一般来说，T细胞重建时间需 1一2年，B细胞需6一12个月。在T细胞中，T8细胞较T4细胞恢复快，故T4/T8比例将长时间持续倒置，这种异常甚至在移植后两年仍存在。T4细胞中，记忆T4细胞又较纯真(naive) T4细胞恢复快。而正是这种T淋巴细胞持续减低、T4/T8比例持续倒置的免疫功能异常的状态是使得患者病情持续缓解的免疫学基础。且另有文献报道，外周血CD4+细胞的量恰与疾病复发呈正相关，即移植后病情平稳时CD4+细胞显著减少，而复发时则较大幅度地回升，这也提示HSCT后的免疫重建是自身免疫病病情缓解的重要机理。
