刘湘源 2006-11-19 20:13
生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展
[align=center][align=center][b][font=黑体][size=12pt][/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] 系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的、以多脏器损害为主的自身免疫性疾病。[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]从二十世纪五十年代应用糖皮质激素及七十年代应用免疫抑制剂以来,SLE患者的预后得到较大改善,[b]但仍有相当一部分患者对常规治疗无效。近年来的研究显示，[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]新的[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]生物制剂治疗SLE具有广阔的应用前景。[/b][/size][/font][/align][/align]
[font=楷体_GB2312][size=12pt][b]生物制剂就是主要作用于巨噬细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞等相互作用的某些环节，以阻断免疫反应继续并发挥疗效的一类产品，其品种繁多，[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]目前治疗SLE的生物制剂主要是针对下列环节：（1）[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]阻断或降低致病性自身抗体的产生；（2）阻止致病性自身抗体与靶组织的结合及其与免疫复合物在靶组织的沉积；（3）抑制免疫复合物引起的炎症反应。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．阻断或降低致病性自身抗体的产生[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.1 [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]通过[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]干预共刺激分子抑制T或B淋巴细胞活化[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.1.1[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] CTLA[/size][/font][/b][b][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][/b][b][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]现已充分证实,在产生效应T细胞应答中, CD28和CD28同源物—[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4)[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]作为活化T细胞的表面受体,与B细胞上的配体B7[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]1[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]（CD80）和B7[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]2[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]（CD86）结合产生T淋巴[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]细胞活化所需的第二信号。[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]人们应用[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]CTLA[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]4[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]细胞外区与免疫球蛋白IgG Fc段的融合蛋白（即[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体）来干扰第二信号的产生,最终导致T淋巴细胞对所递呈抗原的耐受而不能活化。Finck等的研究显示CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体可降低狼疮鼠蛋白尿的发生率及病死率,并降低抗dsDNA抗体滴度,后来[/size][/font][font=Arial][size=12pt]Cunnane[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]的研究[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]显示,[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]单用CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]不能改善[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]狼疮模型鼠[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]进展性狼疮肾炎的蛋白尿,但与CTX联合治疗则明显延长生存期[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt],[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]提示[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]可能主要是对CTX的辅助作用,并有助于降低CTX剂量,[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]目前CTLA[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]4[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Ig[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]融合体治疗SLE已进入临床实验阶段。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.1.2[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗CD80/86单克隆抗体[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] Sfikakis[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等发现,同时用抗CD80和CD86的单克隆抗体处理狼疮鼠可以降低其抗ds-DNA抗体的滴度,抑制肾炎的发生,延长生存时间,而单独应用其中任何一种单克隆抗体均不能防止肾炎的发生,单独的抗CD86单克隆抗体则仅能抑制自身抗体的产生。CD80/86单克隆抗体的治疗效应有剂量依赖性,只有较大剂量下才能抑制T细胞的共刺激反应。目前抗CD80/86单克隆抗体尚未进入临床观察。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.1.3[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗CD40配体（CD40L,CD154)单克隆抗体[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗CD40L单抗[b]可通过降低B细胞激活标记、抑制自身抗体产生和肾脏免疫复合物沉积而延缓疾病的进展。动物实验[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]显示,[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期,尤其是早期长时间使用疗效最好,可明显降低抗ds[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]DNA[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗体水平,改善肾功能。Davis[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]等[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]应用抗CD40L单克隆抗体IDEC131对23例SLE患者进行的1[b]期临床试验发现,[/b]单次静脉输注0.05[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]～[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]15.0 mg[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]／kg的IDECl31对SLE患者安全,耐受性好,[b]仅有头痛、恶心等少数不良反应[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt],[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]但[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]II[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]期临床研究的结果尚有争论。[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Grammer[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]的[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]研究[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]提示[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b],[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]该药可快速降低活动性狼疮的抗ds[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]DNA[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗体[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]水平,使尿蛋白下降,SLEDAI积分降低。而[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Kalunian[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]对轻中度患者进行的为期16周的双盲安慰剂对照试验显示, 狼疮的疾病活动性并无明显改善。另外,[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]已有研究发现抗CD40L单克隆抗体虽然有效,但可出现原因不明的血栓形成,这可能与激活的血小板和内皮细胞表面也有CD40L的表达有关。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．2 干扰B淋巴细胞功能及其成熟与分化[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.2.1[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体（LymphoStat[/size][/font][/b][b][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]B[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]）[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗B淋巴细胞刺激因子(B1ys)在外周血B淋巴细胞增生、分化和抗体的产生中发挥了重要作用。研究发现,狼疮鼠NZB／WF1中注入Blys抑制剂,可以降低狼疮鼠的蛋白尿及延长生存期。对70例成人SLE患者应用LymphoStat[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]B[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]的I期临床研究显示,它可降低SLE患者外周血B淋巴细胞的数量,疗效明显好于安慰剂,且非常安全,易于耐受。目前Ⅱ期临床实验正在进行中。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.2.2[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗CD20单抗[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt][b] CD20[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]通过影响B淋巴细胞Ca[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]2+[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]的跨膜传导而调节B淋巴细胞增殖和分化,因此抗CD20单抗可[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]抑制B淋巴细胞的成熟和分化。[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]I/II[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]期临床试验[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]提示, 抗CD20单抗Rituxan(Rituximab,美罗华)可使约2/3难治性重症SLE患者得到临床缓解,且耐受性好[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]。[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Leandro[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]对[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]6[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]例严重活动性SLE患者的小规模开放性研究, 在口服大剂量激素和2次750mgCTX静脉冲击的同时,静脉应用2次Rituxan 500mg,结果发现除1例失随访外,其他患者的全身症状、皮肤损害和关节症状得到改善,C3水平升高（其中2例患者在第6个月时恢复正常）,有2例患者分别在用药后2年和3年无复发,且未用免疫抑制[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]剂。最近[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt]Leandro[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]对[/b][/size][/font][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]至少经[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]3[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]个月常规治疗无效的[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]24[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]例严重[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]SLE[/size][/font][/color][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]使用大剂量激素和[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]CTX 750mg[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]静脉冲击[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]2[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]次的同时[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b],[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]应用[/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]Rituxan 1000mg[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]治疗[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]2[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]次[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b](0[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]周和第[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b]2[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]周[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b])[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]，其中[/size][/font][font=Arial][size=12pt]19[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]例随访[/size][/font][color=black][font=Arial][size=12pt]6[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]个月发现，患者的病情活动性明显改善，抗[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]ds-DNA[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]和补体[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]C3[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]水平均明显改善，除[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]1[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]例外，其他患者的外周血[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]B[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]细胞均有降低，并维持[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]3[/size][/font][/color][font=楷体_GB2312][size=12pt]～[/size][/font][color=black][font=Arial][size=12pt]8[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]个月，其中[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]1[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]例维持[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]4[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]年以上，泼尼松的日平均量从[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt] 13.8 mg[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]降至[/size][/font][/color][color=black][font=Arial][size=12pt]10 mg[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]，[/size][/font][/color][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]除有轻度输液反应外[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b],[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]无其他不良反应。[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt][b][/b][/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.3 [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]特定疫苗或抗原多肽诱导免疫耐受[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]1.3.1[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt][i]T[/i][/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt][i]细胞疫苗[/i][/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i] T[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]细胞疫苗能[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]诱导SLE患者产生针对这种致病性T细胞的抑制性T细胞亚群等,并抑制体内的自身免疫反应,使病情得到缓解[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]。动物模型研究[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]发现,非特异性T细胞疫苗可以抑制空肠弯曲菌诱导的狼疮样综合征小鼠的体液免疫和细胞免疫。穆荣等[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]应用经γ射线所灭活的[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]自身反应性T细胞疫苗治疗[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]6[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]例SLE患者（第0、2、6和8周共4次皮下注射）[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]后[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i],[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]狼疮病情活动指数均下降,且部分症状缓解迅速,其中4例患者在免疫后外周血T淋巴细胞对T细胞疫苗产生增殖反应,所有患者均未出现发热、过敏性皮疹及感染等不良反应。随访20～27个月,肝、肾功能、血像、总T细胞及CD4[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]＋[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]CD8[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]＋[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]T[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]淋巴细胞比例均正常。以上结果提示[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]T[/i][/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b][i]细胞疫苗可能一种适于难治性SLE或不能耐受大剂量免疫抑制剂的安全有效的新免疫疗法。[/i][/b][/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt][i]1.3.2[/i][/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt][i] [/i][/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]致病性自身抗原的特异性表位或修饰后的肽配体[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]通过筛选出致病性自身抗原的特异性表位直接诱导免疫耐受,或加以改造形成修饰的肽配体诱导免疫耐受,不仅诱导能力强,有特异性,还避免了用完整的抗原进一步扩大自身免疫、加重病情的危险[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]。Kaliyaperumal等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]将狼疮鼠SNFl(SWR×NZB)的自身抗原表位定位于核小体组蛋白H2B的第10[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]～[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]33[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]位氨基酸及H4的第71[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]～[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]94[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]位和16[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]～[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]39[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]位氨基酸,[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]这些表位在体内能触发狼疮鼠的致病性Th细胞诱发严重的狼疮肾炎,应用[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]以上表位肽短期治疗狼疮鼠SNFl,结果发现自身抗体的产生明显降低。[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]Riemekasten [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]等[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]应用大剂量的小核核糖核蛋白,即Sm蛋白的D1蛋白（83－119）治疗NZB/NZW狼疮鼠,结果显示能延缓抗ds[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]DNA[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗体的产生,并推迟狼疮肾炎的发生和延长生存期。[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]由于SLE的遗传背景及病情本身存在很大的异质性,目前用致病性自身抗原表位肽疫苗诱导SLE患者免疫耐受的临床研究尚存在困难。[/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]2[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．阻止致病性自身抗体与靶组织的结合及其与免疫复合物在靶组织的沉积[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]2[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．1 LJP394[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] LJP394[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]是一种[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]连在聚乙二醇上的四聚双链寡核苷酸,其上有抗ds[/b][/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]DNA[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]抗体识别表位,[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]可与B淋巴细胞膜表面的抗ds-DNA抗体结合,降低抗ds-DNA抗体滴度,减轻蛋白尿,并[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]促进B细胞凋亡,减少免疫复合物在组织的沉积[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]。Richard等对58例SLE患者中进行的LJP394的I期临床试验也显示, LJP394可降低抗ds-DNA抗体滴度。II期和III期临床试验[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]发现,每周1次100 mg[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]静脉用药[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]可明显降低SLE患者的抗ds-DNA抗体滴度,[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]改善患者生活质量和健康状况,且耐受性良好。[/b][/size][/font]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]2[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．2 重组人DNA酶[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt][b] [/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]重组人DNA酶是[/b][/size][/font][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]一种核酸内切酶,可清除肾小球基底膜上沉积的免疫复合物中的DNA,对狼疮肾炎可能有一定的治疗作用。动物实验发现,每日使用5mg重组小鼠DNA酶治疗NZB/W小鼠共3周,可有效地防止活动性肾炎的进展,且IgG型抗DNA抗体水平下降。但Davis等[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt]用重组人DNA酶治疗17例狼疮肾炎的双盲、安慰剂对照试验发现,治疗前后的血清抗ds-DNA抗体水平、补体水平及细胞因子谱均无明显变化,皮肤活检显示的免疫复合物沉积也无变化。因此,重组人DNA酶对狼疮肾炎的疗效到底如何,尚需进一步验证。[/size][/font][/color][color=black][font=楷体_GB2312][size=12pt][/size][/font][/color]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]3[/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]．抑制免疫复合物引起的炎症反应[/size][/font][/b]
[b][font=楷体_GB2312][size=12pt]3.1 [/size][/font][/b][b][font=楷体_GB2312][size=12pt]补体抑制剂[/size][/font][/b][font=楷体_GB2312][size=12pt] [/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]早期补体[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]特别是C2、C4[b]对清除免疫复合物和凋亡体起了关键作用,但晚期补体如C5的激活与疾病恶化及器官损害(尤其是肾)有关,因此[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]抑制晚期补体C5的激活而保留早期补体是采用补体抑制剂的原则[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]。[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]抗C5和抗C5b单克隆抗体通过与C5／C5b结合,可抑制膜攻击复合物C5b[/size][/font][font=Arial][size=12pt]-[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]9[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]的形成。在狼疮鼠中进行的实验已证实其可减轻蛋白尿程度[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]。[/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]I[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt][b]期临床试验[/b][/size][/font][font=楷体_GB2312][size=12pt]目前正在进行。但因补体成分是机体重要防御机制之一,阻断补体的作用有可能增加感染的发生率。[/size][/font]
