高同型半胱氨酸血症与疾病关系

上一篇 / 下一篇 2008-10-04 07:07:44

同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是存在于血浆中的一种氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。正常状态下，血浆同型半胱氨酸浓度为5~15 μmol/L。遗传或获得性因素，使得HCY浓度持续高于正常值高限，即称为“高同型半胱氨酸血症”（hypohomocysteinemia，hHCY)。自1969年Mc Cully从尸检中发现2例血浆同型半胱氨酸血症浓度超过正常人几十倍的患儿存在着广泛的动脉粥样硬化和血栓以来，越来越多的人开始关注高同型半胱氨酸血症，其与心血管系统疾病、神经系统疾病、糖尿病、肾病及妊娠等多种疾病存在密切关系。

1 HCY的代谢与测定

HCY在结构上与半胱氨酸相似，仅是在半胱氨酸的支链上多了一个甲基。在体内HCY代谢途径为：(1)再甲基化形成蛋氨酸：HCY在蛋氨酸合成酶(MS)作用下，以维生素B12为辅酶，接受N5甲基四氢叶酸[由5，10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化5，10亚甲基四氢叶酸而产生]提供的甲基，重新合成蛋氨酸；其替代途径局限于肝细胞内，甜菜碱供甲基并在甜菜碱HCY转换酶作用下合成蛋氨酸。(2)缩合形成胱硫醚：HCY 在胱硫醚β合成酶(CBS)催化作用下，以维生素B6为辅酶，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下进一步裂解为胱氨酸和α酮丁酸。(3)释放到细胞外液：与细胞内蛋氨酸浓度有关。低浓度蛋氨酸时，MS影响细胞释放HCY；高浓度时，CBS影响HCY的释放。正常血浆中HCY以结合形式或游离形式存在，统称为总HCY。可采用高效液相色谱法（HPLC）、酶联免疫分析法（ELISA）等多种方法进行测定。

2 HCY异常的影响因素

2.1 遗传因素主要由于HCY代谢过程中几种关键酶基因突变或其活性受损所致，如编码亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因或参与维生素B12甲基化合成酶及CBS合成的基因缺陷，均可引起高HCY血症。　　 2.2 营养因素各种原因引起HCY代谢所需的维生素辅助因子（叶酸、维生素B6、维生素B12等）缺乏，可导致HCY升高。长期饮酒饮食中蛋氨酸含量过高、吸烟、饮用咖啡均会引起血浆HCY升高。

2.3 性别与年龄男性血浆HCY浓度高于女性，女性绝经后高于绝经前，可能与雌激素影响HCY代谢有关；而随年龄增大，血浆HCY浓度升高，可能与一些重要酶生成减少及活性降低有关。

2.4 药物　如甲氨蝶呤、异烟肼、NO等可通过影响叶酸、维生素B6、维生素B12的代谢而有升高HCY的作用，青霉胺可降低血HCY水平。

　　 3 hHCY与疾病的关系

　　3.1 hHCY与动脉粥样硬化升高HCY水平可能引起动脉粥样硬化性血管病变。机制包括：（1）内皮细胞毒性作用：HCY可引起内皮细胞损伤，机制可能是：①自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。②一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。③内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。④改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。（2）刺激血管平滑肌细胞（RASMC）增生：HCY可直接诱导血管RASMC 增殖。与fos 基因、ras 基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号转导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。（3）致血栓作用：HCY 促进血栓调节因子的表达，激活蛋白激酶C和凝血因子Ⅶ，V，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板黏附和聚集。（4）脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：HCY可促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，同时可促进低密度脂蛋白氧化。（5）HCY与炎性反应：AuYeung 等研究发现HCY可以诱导产生过氧化物，活化IkB激酶，使IkBs 磷酸化进而被降解，导致NFkB迅速而短暂的升高，而核转录因子kB（NFkB）的异常激活是机体炎症反应放大与持续的分子生物学机制，是动脉粥样硬化发生和发展的始动机制之一。（6）HCY与免疫反应：有资料显示，高同型半胱氨酸血症可通过CD40-CD40L作为免疫炎症调节途径，通过诱导粥样硬化斑块内巨噬细胞和血管平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶（MMP），导致斑块破裂。

3.2 hHCY与心血管系统疾病近年国内外研究显示：hHCY血症是冠心病（CHD）的独立危险因素，CHD患者中30%可见hHCY。hHCY患者发生心肌梗死的危险性增高，stampfer等指出HCY升高5%时有3倍发生心肌梗死的危险性，尤其是中青年。而且CHD病变程度还与血浆HCY浓度呈正相关。hHCY还可导致心肌肥大和心肌组织损伤：Joseph 等发现高蛋氨酸饮食诱导的hHCY大鼠左、右心室的心肌厚度明显增加，心肌内微血管及心肌胶原含量增多，冠状动脉壁增厚，并伴有心肌舒张功能减弱，顺应性下降。还有研究发现HCY具明确的心肌细胞损伤作用如可激活一系列细胞凋亡、细胞损伤基因的表达，从而引起DNA损伤及细胞凋亡。我们推测hHCY与慢性心功能不全之间存在一定联系，这方面的研究有待进一步深入。hHCY还是先天性心脏病的一个独立危险因素。

3.3 hHCY与神经系统疾病 hHCY是脑卒中的一个独立危险因素。Vermeer等研究显示， HCY含量超过13.8μmol/L 的人患静止性脑梗死的比率是HCY含量低于8.5μmol/L 的2.5倍。还有研究显示HCY是神经管畸形的一个独立危险因素。而且hHCY是造成阿尔茨海默病与帕金森等神经变性疾病的重要因素。

3.4 hHCY与糖尿病、肾病的关系研究显示：2 型糖尿病患者血HCY浓度高于正常对照，且与空腹血糖HbAlc和糖尿病病程显著相关；胰岛素对HCY 代谢具有重要的调节作用，它可通过调节肝转硫基酶活性调节血HCY 浓度。最近研究发现糖尿病病人血浆HCY水平每升高5 μmol/L，未来5年内死亡率增加3倍。慢性肾病病人因排泄HCY功能障碍，血中hHCY增加造成动脉粥样硬化和心血管疾病死亡率增加。

3.5 hHCY与妊娠血浆HCY水平在妊娠早期开始下降，孕15~17 周时降至孕前的50%~60%，然后保持稳定水平至分娩，产后2~ 4d 恢复至孕前水平。孕期血浆HCY 水平下降与血液稀释及胎儿蛋白合成需要增加有关。妊娠中期血浆HCY 水平升高者发生妊娠高血压综合征（PIH）的风险增加3.2倍，再次妊娠时，PIH 复发的风险增加50%。研究发现mthfr 基因与PIH 发病关系密切。

4 hHCY血症的治疗环境因素的纠正 在目前来说显得更为直接可行，尤以营养补充和避免吸烟、药物不良反应为主。1994年，Franken等对21例hHCY血症患者用叶酸（5mg/d）和维生素B6（250 mg/d）进行治疗，6周后血浆HCY浓度全部恢复正常。但目前对叶酸的使用有小剂量化趋势。因为叶酸的用量超过1mg/d 可能会引起与维生素B12缺乏有关的症状，包括感觉异常及感觉性共济失调等。另外长期服用大量叶酸会干扰锌的代谢。研究显示每日给予0.4mg 叶酸的同时合用维生素B6、维生素B12，可能会收到与服用大量叶酸相同效果。虽然维生素B6、维生素B12和叶酸的治疗对临床降低和消除hHCY血症是迅速有效的，这种有效的治疗对于减少心脑血管疾病的发生可能具有重要意义，但是这种治疗能否改变动脉粥样硬化的病理过程，使其临床症状缓解和消失，以及补充维生素后的远期疗效如何，停药后有无复发，尚需进一步研究。药物普罗布考最初仅作为降脂药，但近年研究发现其是目前应用于临床上最强的抗氧化药物，保护动脉内皮不受氧化损伤，防止平滑肌细胞向内膜迁移和增殖，如果该类药在应用于HCY导致血管内皮细胞损伤及平滑肌细胞增殖拮抗实验成功，对治疗hHCY血症具有潜在的临床应用价值。随着对HCY致病机制研究的不断深入，从基因水平上寻找防治hHCY血症的方法，从而可更好地预防和治疗相关疾病。（原作者：王淑芳、牛云枫、刘海青）。