高凝状态对小儿肾脏疾病慢性进展的影响及治疗

高凝状态对小儿肾脏疾病慢性进展的影响及治疗

Influence of Hypercoagulable State on Chronic Progression of Renal Disease and Its Treatment in Childern

杨达胜

 新乡医学院第一附属医院 儿科 河南 卫辉453100

        [关键词] 肾脏疾病;血液凝固障碍

        绝大多数肾小球疾病的发生、发展和免疫系统功能异常导致肾小球免疫性损伤有关，可以说免疫反应异常是引起肾小球疾病的关键。在非免疫因素中，凝血/纤溶障碍是促进疾病发展的重要因素。动物实验和临床资料均证实，肾脏损伤常伴有纤维蛋白沉积，血小板聚集，导致肾小球内凝血，加重肾脏损害。纤维蛋白在肾小球毛细血管腔及包曼氏囊内积聚与新月体形成及肾小球硬化有关。

        一、高凝状态的概念

        高凝状态（hypercoagulable state,HCS）是肾小球疾病，尤其是肾病综合征常见病理生理改变之一。HCS又称为血栓前状态（prethrombotic state,PTS）,是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学变化。大量的基础和临床工作表明血栓形成是在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生的。HCS的诊断条件是：1.有特异性的化验指标阳性依据；2.采取针对性的治疗手段，处理后能降低血栓发生率，异常的化验指标恢复正常。

        二、高凝状态对进行性肾损伤的影响

        1．全身高凝状态对肾脏病的影响  现有大量实验和临床研究证明肾小球疾病存在全身或肾脏局部的高凝状态。全身性高凝造成的后果是大血管的血栓形成或栓塞，尤以肾病综合征合并肾静脉血栓形成最为常见，如不及时、恰当处理将影响疾病预后。

        2．肾脏局部高凝状态对肾脏病的影响  除血栓形成外，凝血/纤溶系统紊乱对肾脏病慢性进展的影响是近年来肾脏病工作者研究的热点之一。肾小球内凝血可以发生肾小球血管内纤维蛋白沉积[1]。在血栓性肾小球肾炎动物模型中，肾小球内出现大量纤维蛋白沉积。这种纤维蛋白沉积可以被抗凝剂和凝血酶调理蛋白（thrombomodulin，TM）所抑制。由此可以证实肾小球血栓形成是由凝血系统活化所致。引发凝血反应的机制包括凝血途径的活化、内皮细胞损伤、内皮细胞产生TM过少或产生组织因子（Tissue factor,TF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（LI-1）、血小板活化因子（PAF）、血管性假血友病因子（vWF）、纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitors, PAI)过多。可以通过内源性和外源性凝血途径直接促进凝血，也可通过激活补体及激肽系统间接地促进凝血。另外，纤溶抑制也是发病机制中的重要因素。纤溶抑制可能和下列因素有关：受损内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator， t-PA)减少；活化的内皮细胞或血小板释放PAI-1增多。临床资料也显示，溶血尿毒综合征（HUS）也是以肾小球血管内纤维蛋白沉积为特征。研究发现，HUS患者血浆中PAI-1的水平明显升高，其升高水平和病情严重程度有明显关系，即血浆中PAI-1水平越高病情越重，预后越差，说明PAI-1水平对于肾小球微血栓形成非常重要，而微血栓形成是肾衰竭重要原因。肾小球内凝血也可以发生肾小球血管外纤维蛋白沉积[1]。实验性肾毒血清肾炎是一种抗肾小球基底膜疾病，是研究与纤维蛋白毛细血管外沉积新月体形成的理想实验动物模型。该模型的病理特征为肾小球细胞肿胀增生、中性粒细胞和巨噬细胞浸润、基底膜增厚、肾小球局灶性坏死、新月体形成、肾小球硬化以及纤维蛋白沉积。如果在给动物注射抗血清时，就给予抗凝治疗，则肾小球不发生或仅发生轻微增生，也不发生纤维蛋白沉积及新月体形成，并且不会发生肾小球硬化。这些研究证实了凝血在疾病发生中的作用，并提示新月体形成与纤维蛋白在肾小球囊内沉积有直接关系。新月体内浸润的巨噬细胞释放TF可激活外源性凝血系统，产生纤维蛋白沉积刺激上皮细胞沿肾小囊增生。Erlich等[2]在新月体肾炎小鼠模型中发现，TF不但能够启动外源性凝血过程导致纤维蛋白沉积，而且TF作为新月体形成的一个重要的前炎症因子，可以引起细胞外基质（ECM）成分的沉积，纤维性新月体的形成。同时研究发现，肾小球局部的纤溶活性降低，因而致肾小球纤维蛋白沉积增加，如给予纤溶药物治疗则可减少纤维蛋白沉积和新月体形成。纤维蛋白促成纤维细胞移动，而纤维蛋白降解产物则刺激内皮细胞释放血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）。肾小球内成纤维细胞的聚集、增生，加速纤维化、硬化的进程。

        肾小球内凝血/纤溶障碍导致慢性进展性肾损伤除了上述机制外，局部的凝血因子及肾小球内纤维蛋白相关抗原（FRA）的沉积能够干扰细胞外基质的代谢调控系统，影响局部ECM的代谢，参与肾脏的病理过程。参与肾脏细胞外基质降解的酶类主要包括蛋白酶类和糖甙酶两大类，前者负责蛋白类基质以及蛋白多糖，氨基葡聚糖基质蛋白的降解，而后者负责多糖基质的降解。蛋白酶主要由丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMP）两个家族组成，其中纤溶酶原激活物（plasminogen activator, PA）/纤溶酶系统是最重要的丝氨酸蛋白酶类基质降解酶，包括尿激酶型及组织型纤溶酶原激活物（ u-PA, t-PA）及其抑制物（plasminogen activator inhibitors, PAI-1，PAI-2，PAI-3），纤溶酶原，纤溶酶以及各种纤溶酶抑制物。MMP系统包括IV型胶原酶（MMP-2，MMP-9），间质胶原酶（MMP-3，MMP-7），以及间充质溶解酶（MMP-8，MMP-10）及其抑制物（TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3）等，其中多数MMP以酶原形式分泌，有酶原转化为活性MMP需要纤溶酶参与。因此，纤溶酶原激活物/纤溶酶系统是MMP系统的上游系统，控制着MMP的活化。PA及其抑制物PAI-1是介导纤溶与抑制纤溶平衡并参与调节ECM代谢的关键酶系。许多肾脏疾病，肾组织局部PA/PAI的平衡失调，表现为u-PA或t-PA表达下调，而PAI-1表达上调，且与ECM的聚集密切相关，最终引起纤维化及硬化[3]。在抗体介导的抗肾小管基底膜间质性肾炎动物模型中，ECM堆积与蛋白酶抑制剂TIMP与PAI-1增加相关[4];在抗肾小球基底膜肾炎的动物模型中，肾小球病变程度和PA表达减少，PAI-1表达增加有关[5]；在放射性肾病动物模型中肾小球PAI-1mRNA表达明显升高，且PAI-1表达与肾小球损伤明显相关[6]；在大鼠5/6肾切除肾衰模型中，尿中PA活性下降，肾组织t-PA，u-PA表达下降；而肾组织中PAI-1和TGF-ß mRNA的表达增多，用水蛭为主的中药制剂可以通过调节t-PA, u-PA/PAI-1, TGF-ß mRNA的表达，延缓肾小球硬化和间质纤维化的进程[7]。在人类肾脏疾病中，紫癜性肾炎患者，随着肾小球内细胞增生、肾间质炎性细胞浸润增多和病变程度的加重PAI-1和PAI-1mRNA的表达相应增多[8]；IgA肾病肾组织中，新月体、包曼氏囊和间质浸润细胞出现较多PAI-1表达，且PAI-1表达多少与间质炎症细胞、肾小管萎缩和间质纤维化之间有显著相关性，提示PAI-1在IgA肾病肾小管间质纤维化过程中可能具有重要的介导作用[9]。由上述动物实验和临床资料可知，PA/PAI-1间的平衡影响ECM合成与降解的过程，PAI-1的表达增多将抑制ECM降解，导致ECM堆积。因此，维持PA/PAI-1间平衡，防止PAI-1异常表达为延缓肾功能不全将会起到积极作用。

        三、高凝状态的诊断

        1．高凝状态时有关血液学成分变化及其实验室诊断  HCS时有关血液成分的变化及其实验室诊断常用的分子标志物包括：（1）血小板活化标志物：β-血小板球蛋白（β-TG）、血小板因子4（PF4）、血栓烷B2（TxB2）、血小板颗粒膜蛋白（GMP-140）；（2）血管内皮受损标志物：内皮素（ET）、凝血酶调节蛋白（TM）、vWF、6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）；（3）凝血因子活化标志物：凝血因子X活化肽、凝血酶原片段1+2（F1+2）、纤维蛋白肽A（FPA）、断裂的抗凝血酶III（AT-III）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）、凝血因子IXa-抗凝血酶III复合物、凝血因子IXa-α1抗胰蛋白酶复合物；（3）抗凝系统标志物：蛋白C活化肽（PCP）、组织因子抑制物（TFPI）；（4）纤溶系统标志物：Bβ15～42相关肽、纤维蛋白（原）降解产物、D-二聚体、纤溶酶-抗纤溶酶复合物、组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）、纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）、t-PA-PAI 复合物。

        2．肾内凝血判断及检测指标  (1)血、尿指标：血FDP值正常，尿FDP升高；血D-二聚体正常或升高，尿D-二聚体升高，尿交联纤维蛋白降解产物（XLFDP）升高；尿FDP（µg/mL）与尿蛋白（g/d）之比值＞1。(2)肾活检：肾小球毛细血管腔内有微血栓形成；新月体形成；纤维蛋白相关抗原（FRA）沉积；凝血因子Ⅷ相关抗原沉积。

        四、高凝状态的治疗

        及时纠正肾脏病时的高凝状态对延缓肾脏病慢性进展是有益的。采取措施降低肾脏局部的PAI-1表达，从而防治肾脏纤维化及硬化应该是一个研究方向。目前，主要实施抗凝和纤溶疗法。在实施药物治疗的过程中要避免严重出血副作用的发生。

        1．肝素：普通肝素是一种硫酸化的酸性粘多糖混合物，结构中带有强大负电荷的硫酸基，与抗凝作用有密切关系。肝素能影响凝血过程的多个环节，主要激活血浆中AT-III，与凝血因子II、IXa、Xa、XIa、XIIa结合，形成稳定的复合物而失去活性，最终抑制纤维蛋白的形成和血小板聚集。100 U/（kg•d），溶于生理盐水或5%～10%葡萄糖溶液100ml中缓慢静脉滴注。用药过程中要检测凝血酶原时间和部分凝血酶原活化时间。对于肝素过敏，凝血功能缺陷及已有出血患者，应属禁忌。

        低分子量肝素系由普通肝素经化学或酶法解聚而得的硫酸氨基葡聚糖的钠盐或钙盐。半衰期较长，为普通肝素的2～4倍。其具有显著地抗凝血酶Ⅲ、 凝血因子Ⅹa和凝血酶活性的作用,生物利用度高达98%。引起出血副作用较普通肝素少，无须实验室监测。应用方法：100～120 AXaIU/（kg∙次），1次/d，腹部皮下注射，2周为1疗程。

         2．抗凝血酶III：可抑制凝血酶的活性，对因子IXa、XIa、XIIa、VIIa也有明显的灭活作用。1 500 U/次，1～4次/d，静脉注射。

        3．华法林：作用于肝脏，抑制维生素K依赖因子（因子II、VII、IX、X）的合成，同时抑制凝血酶诱导的血小板聚集反应。成人初次用量5～10 mg/d，2～3 d后2.5 mg/d，小儿量酌减。

        4．血小板抑制剂：①双嘧达莫：为TXA2合成酶抑制剂，减少TXA2生成，抑制血小板聚集。单独应用效果较弱，与华发林合用可增强疗效。3～5 mg/（kg•d），分次口服；②阿司匹林：小剂量时，抑制血小板内TXA2合成酶，使TXA2合成不可逆的减少，血小板聚集受到抑制，血栓不易形成。1～3 mg/（kg•d）口服。

        5．溶栓治疗：可选择应用尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂。尿激酶有直接激活纤溶酶的作用。3万U～6万U加入10%葡萄糖液200 mL中，静脉滴注，1次/d,1～2周为1疗程。重组组织型纤溶酶原激活剂对纤维蛋白特异性高，全身性纤溶反应低，但费用偏高。溶栓药最大危险是发生出血，应在权衡利弊，严格掌握适应症和禁忌症的情况下，正确使用溶栓药。使用时监测纤维蛋白原水平、抗纤溶酶、纤维蛋白降解产物等指标，对判断药物的全身反应和调整剂量都是有益的。

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        作者简介：杨达胜，男，教授，主任医师，硕士研究生导师，河南省医学会儿科专业委员会副主任委员，河南省医师协会儿科医师分会副会长，《实用儿科临床杂志》副主编，研究方向为肾脏疾病。