第一节 系统性红斑狼疮中文

第一节  系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是以产生针对于细胞核成分的自身抗体为特点的具有不同临床表现的自身免疫性炎症性疾病的原型。系统性是指它可影响机体的任一器官系统和每一个器官系统。狼疮（拉丁文）原意是指恶狼噬面所致的恶性溃疡。SLE临床表现变化多端,病程上以病情的复发和缓解交替为特点。在同一个病人病程的不同阶段和不同病人之间都具有极大多变性。

【诊断标准】

1．症状

SLE的患病率不同地区差异较大，从英国的12/100,000到中国的70/100,000。SLE多见于育龄期的妇女，14-64岁的女性的发病率是男性的6-10倍。

SLE 的自然病程在不同的病人各有不同，有些病人临床表现相对较轻而另一些病人病情进展迅速甚至短期致死。

多数SLE患者具有全身症状,其中最常见的表现有乏力、发热和体重改变。皮肤表现是反应狼疮活动性的最好指标，皮肤表现可分为狼疮特异性的表现和非特异性的表现两种。蝴蝶形斑是狼疮最常见的急性皮肤损害，表现为分布于面颊部的红色皮疹，有时略高出皮肤。亚急性皮肤损害可表现为类似于环形红斑的环形皮损及类似于银屑病或扁平苔藓的脱屑性皮损，通常见于暴露部位，也可为全身分布。慢性盘状红斑开始也表现为红色丘疹或带有鳞屑的斑疹，逐渐进展以致毛囊内形成角质栓，中心部位则萎缩和结疤。盘状红斑狼疮和有盘状皮损的SLE相反，没有系统性的表现和脏器损害，而且很少发展成SLE，这些病人可以检测到低滴度的抗核抗体（ANA），但不会出现狼疮特异性的抗体 (抗天然DNA抗体, 抗Sm抗体)。与SLE有关而不特异的皮损包括脱发、脂膜炎 (深部狼疮)、大疱型皮损、血管性紫癜和荨麻疹，也可见到网状青斑，特别是在抗磷脂抗体阳性的患者。粘膜损害 (硬腭和鼻咽部红斑和溃疡)常见于活动期的病人。鼻中隔穿孔也可作为SLE的特征。20-30%的SLE患者可出现雷诺现象。

肺部表现包括急性和慢性两种情况。伴或不伴胸膜浸润的胸膜炎所致的胸痛是急性肺损害的常见表现。狼疮患者发生气短的不太常见原因有急性狼疮肺炎和慢性肺间质疾病。应考虑到特别是感染等的其他情况。弥漫性肺泡出血是威胁生命的急症，通常发生于有其它狼疮活动性表现的患者。少数患者可发生没有肺实质损害的肺动脉高压。

系统性红斑狼疮具有较高的发生心包炎(浆膜炎)、疣状心内膜炎(Libman-Sacks)、心肌炎和进展性的冠状动脉疾病的几率。

狼疮的胃肠道症状常见，可能与狼疮疾病本身或药物的副作用有关 。恶心和消化不良是最常见的症状。食管动力减退可引起吞咽困难。因为腹痛常常提示狼疮活动而具有特殊意义,包括腹膜炎、胰腺炎、肠系膜血管炎和肠梗死。

肾脏是最常累及的内脏器官，尽管只有约70%的患者有肾脏病的临床表现，但肾活检显示几乎所有病人均有一定程度的肾脏损害，肾炎通常发生在起病的头几年内，临床上可表现为急性肾炎、肾病综合症、急性肾衰和慢性肾功能不全。肾脏的急性疼痛少见，可因肾盂肾炎或伴有肾脏梗死的血管炎引起。

目前统一使用神经精神狼疮(NPSLE)这一概念表示精神性、中枢性和外周神经的异常。认知功能障碍是除头痛之外最常见的神经精神损害。另外一个急性中枢神经系统损害是指以妄想、幻觉或两者均有为特点的严重认知不能的精神变态。其他中枢神经系统表现有癫痫发作、无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、运动障碍（如舞蹈病样运动）和脊髓病。外周神经受累可有多种表现，有些SLE表现为以炎症性脱髓鞘为特点的Guillain-Barré 综合征，也可见重症肌无力的表现，其他外周神经病变可表现为运动、感觉和自主神经的单一受累，也可混合存在，颅神经亦可受累。总之神经精神性狼疮表现是复杂而多变的。

肌肉关节症状是SLE最多见的症状，包括关节痛、肌痛和关节炎，手的小关节、腕和膝关节最常受累，典型的关节炎是非侵蚀性的，通常不引起关节畸形，但约有10% 的患者由于慢性关节炎和肌腱炎可致畸而被称为Jaccoud 关节病,类似于类风湿关节炎的关节改变。

2．体格检查

如上所述，活动性狼疮几乎可以影响人体的任何器官系统。

可发现淋巴结肿大和脾大，尤多见于儿童和起病的初期。高血压、眶周水肿、四肢水肿和全身水肿是肾脏受累的常见症状。可发现胸膜和心包摩擦音和胸腔积液的体征。由于活动性的心肌炎，患者可出现心动过速和充血性心衰的体征。腹痛和腹部压痛可见于腹膜炎、胰腺炎、肠系膜血管炎或和ＳＬＥ不相关的情况。

3．辅助检查

一旦SLE诊断成立，就必须进行病人的常规监测。

常见有贫血。白细胞减少特别是淋巴细胞减少是活动性SLE的特点，见于20-30%的患者，血小板减少见于20%的患者，通常见于急性期狼疮并随着治疗而减轻。

狼疮肾炎可表现为蛋白尿、管型尿(包括红细胞、颗粒、管样、混合型和血红素管型)、血尿、脓尿，可合并或不合并有血清肌酐水平的升高。亚临床性狼疮肾炎发生率较高，需要定期对病人进行尿液分析、蛋白定量和肾小球滤过滤(GFR)测定。

急性期ＳＬＥ可有肝功能检查指标的轻度升高。活动性ＳＬＥ的补体水平(C3、C4和CH50) 可由于免疫复合物介导的炎症的消耗而减低。急性期反应产物如血沉 (Westergren) 和C反应蛋白在活动性狼疮患者可有升高,但不能作为狼疮活动性的可靠指标。

抗核抗体可见于95%的患者，因此是一非常有用的筛查方法，抗DNA组蛋白抗体在SLE中常见，并且是普鲁卡因胺或肼苯哒嗪等所致的药物性狼疮的唯一的抗核抗体类型。抗双链DNA（ds-DNA）抗体对SLE的诊断有较高的特异性，但敏感性较ANA为低，因检测方法不同结果会有差异，阳性率大约70%，它与疾病活动性特别是狼疮肾炎有关。抗Sm抗体对SLE的特异性也很高，但敏感性仅30-40%，在整个病程中抗体水平保持稳定与疾病活动性无明显关系。抗SSA和抗SSB等抗体也可见于15-20%的SLE血清中，抗核糖体P蛋白（rRNP）抗体与狼疮脑炎有关但在ＳＬＥ中并不常见；抗磷脂抗体与网状青斑、动静脉血栓形成、反复流产(包括妊娠中期的三个月和晚期的流产、死产)和血小板减少有关。也可检测到其他自身抗体如类风湿因子和 Coombs抗体。

表一  国际肾脏病学会／肾脏病理学会(ISN/RPS)2003年狼疮性肾炎

简要病分型

a （<50%的小球受累）表示小球活动性或硬化性病变的比例

b表示小球纤维素样坏死和细胞性新月体的比例

c V型可以和III或IV型并存，应分别诊断.

应列出小管萎缩、间质炎症和纤维化的程度（轻、中、重），及动脉硬化或其他血管病变的严重程度。

胸部x线和CT检查用于随访间质性肺疾病和评价肺部炎症和肺泡出血 。尽管结果不具有特异性，脑磁共振检查或磁共振血管成像可用来评价脑炎/血管炎/中风。心脏超声可用于评价肺动脉高压和疣状心内膜(Libman-Sacks)炎。有神经系统症状的患者可行腰穿检查以排除感染，中枢神经系统狼疮的患者可发现脑脊液细胞数和蛋白的非特异性的升高、血糖的减低。

皮肤活检结果有助于非典型SLE和SLE患者出现的少见皮疹的诊断。肾脏活检用于确定肾脏病理类型、有助于预后的判断和治疗方案的选择。

4.诊断要点

区分分类标准和诊断标准有助于深入理解狼疮的实质。SLE分类标准（表二）的11项中，符合4项或4项以上者，为分类SLE的标准。与其记忆11个各不相干的标准，更实用的办法是记住6个局部临床症状群更容易理解，即：皮肤、关节、浆膜腔、血液成分、肾脏、神经精神症状和以及将这些系统联系在一起的免疫学异常。

5．鉴别诊断

药物性狼疮；血管炎；钙质沉着病、Raynaud现象、食管运动功能异常、指端硬化和毛细血管扩张 (即CREST综合征)、白血病、恶性肿瘤;HIV;多发性硬化等。

表二 美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准

【治疗】

治疗的目的是以最小的副作用减轻症状、保护脏器功能、控制疾病活动和提高生活质量。选择最大效益/风险比的治疗方案并遵循个体化的原则。

1．一般治疗

患者宣教和长期随访在选择治疗方案、监测治疗效果和变更治疗措施中具有重要的作用。患者应避免过度疲劳和压力。光敏感的患者应通过穿着光保护性的衣服、使用有色玻璃车窗、避免阳光直射和戴太阳镜以最大限度的减少紫外光暴露。

2．药物治疗：

非甾类抗炎药（NSAIDs）可用于控制关节肿痛、发热和轻度的浆膜炎。

糖皮质激素和细胞毒药物的非特异性免疫抑制治疗仍是目前治疗SLE的金标准。糖皮质激素具有抗炎作用和免疫抑制作用，由于其短期无可比拟的强有力的作用，全身应用糖皮质激素仍然是治疗方案的主要组成部分，不同病人治疗剂量应该个体化。局部外用和患处注药的方法常被用于皮肤损害。小剂量口服强的松可有效控制全身症状、皮损、肌肉关节症状和浆膜炎。每日或隔日大剂量激素 (强的松:1mg/kg.d)常被用于急性严重但尚不危及生命的情况，如血小板减少和胸膜炎等。甲基泼尼松龙冲击治疗（500-1000mg，每天1次，连用3天为1疗程）在严重患者可有挽救生命的作用，其作用效果可维持数周甚至数月。一旦疾病活动性控制以后，应减少每日的用量或改为隔日应用以减少副作用。糖皮质激素应用的可能副作用包括血糖升高、水肿、骨坏死、消化道溃疡、低钾血症、骨质疏松、欣快感、精神异常、生长抑制、肌病和感染。

抗疟药可预防和控制狼疮皮疹、全身症状、关节痛和关节炎，并可预防疾病复发。口服羟氯喹200mg相当于氯喹250mg，但在有肝病、G-6-PD缺乏时应慎用，在儿童不推荐长期应用。

环磷酰胺是治疗重症SLE的重要药物，在严重脏器受累特别是严重中枢神经系统受累、血管炎和狼疮肾炎时发挥免疫抑制作用。目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是0.75～1.0g/m²体表面积，每月1次。副作用较大，包括性腺抑制、感染和远期致癌作用。应定期检测血象（特别是中性粒细胞和血小板）以监测骨髓抑制的副作用，检查尿红细胞以早期发现出血性膀胱炎。

硫唑嘌呤（依木兰）副作用较小可作为环磷酰胺治疗狼疮肾炎的替代药物，在无肾损害的患者中可减少激素的用量，用法为每日1mg/kg，口服，连用6-8周，每4周增加0.5 mg/kg，直到2.5 mg/kg/d。治疗前检测硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)并随访肝功、肾功和血象。

甲氨蝶呤主要用于关节炎、浆膜炎、皮肤损害和全身症状的治疗。剂量7.5~15mg，每周1次口服或肌注，逐渐调整剂量以取得最佳治疗反应。每月检测血常规和每1-3月检测肝功或肾功（在起始治疗、剂量调整、和存在促使血药浓度升高的因素时（如脱水）应增加检测的频度）。

霉酚酸酯(MMF)是耐受性相对较好的免疫抑制剂。可抑制免疫反应时抗体的产生，抑制血管平滑肌的增生并可延缓器官移植时动脉粥样硬化的发生，这一作用对于具有较高血管并发症的狼疮患者来讲无疑是有益的。该药即可用于狼疮的诱导治疗又可作为诱导缓解后的维持用药。每日剂量10~30mg/kg体重，分2次口服。

治疗观念的进展包括细胞毒药物的序贯治疗，是指短期（数月）应用强有力的免疫抑制治疗（如大剂量糖皮质激素联合两周或一月一次环磷酰胺）诱导缓解后长期应用（数年）同一细胞毒药物长间隔疗法治疗(如每季度一次环磷酰胺,静滴) 或换用另一相对安全的免疫抑制(如AZA和MMF)维持缓解,希望在不减低疗效的同时减少药物的毒性。

3．其他治疗：

    血浆置换、静脉应用免疫球蛋白和自体干细胞移植(ASCT)偶尔可用于非常严重的情况。作为ASCT替代方法, 大剂量环磷酰胺静脉注射而不进行干细胞移植的免疫休克疗法对狼疮有较好的治疗作用(50 mg/kg环磷酰胺连用4天，然后应用50mg/kg 粒细胞集落刺激因子直到中性粒细胞计数超过1×10⁹/L持续两天)。

以对狼疮的病理生理学的深入理解为基础，针对于B细胞(rituximab [RTX], LJP 394)、共刺激因子 (anti-CD40L [CD154] antibodies, CTLA4Ig)或细胞因子的新疗法正被试用于临床。

应强调非免疫抑制治疗的关键作用，血压应控制在130/80 mmHg以下,具有肾病水平蛋白尿的患者，应采取减少蛋白尿的措施。由于在过去的十年里，狼疮患者早发的动脉粥样硬化和心血管疾病成为了重要的死因，故应积极治疗血脂障碍。激素相关的骨质疏松是另一个值得关注的问题，应采取预防治疗措施，如钙制剂和维生素D3的补充，在部分病人甚至要应用双磷酸盐等抑制骨吸收的治疗方法。

【病情观察】

病情的评价是治疗方案的关键部分，一旦系统性红斑狼疮的诊断确立，应定期评价疾病的活动性和严重性。临床医生应对任何有助于早期诊断的线索体提高警惕，正确判断狼疮的活动性、严重性和治疗的反应及副作用。最为重要的是在制订治疗方案时，应始终考虑到患者的生活质量的提高。

【经验总结