摘自《中医药临床杂志》，2011 年11 月第23 卷第11 期，1011-14
摘要 脐带来源的间充质干细胞( Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells，UC-MSCs) 最有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。UC-MSCs 表达多种胚胎干细胞的特有分子标志，具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征，能够成为骨髓间充质干细胞的理想替代物，且具有更大的应用潜能。
随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，国内外已开展了间充质干细胞的临床研究，并迈入了间充质干细胞核心技术研发的阶段。UC-MSCs 可用于修复受伤或病变的多种组织器官; 治疗心、脑血管疾病、神经系统疾病、肝脏疾病、内分泌病、自身免疫病等多种疾病; 单独使用可治疗细胞或器官移植后免疫排斥反应，提高移植成功率。这些令人鼓舞的新进展，使得患者和临床医生在治疗某些难治性疾病的过程中看到了曙光。
1.自身免疫病 自身免疫病是一类人体自身免疫系统攻击自体正常细胞的疾病。正常情况下，人体内免疫系统只针对外来的抗原或体内的异常细胞( 如肿瘤细胞) 进行攻击并清除，是一种自我保护的生理机制。但在某些情形下，免疫系统可能会攻击自身正常细胞、对组织表现异常过度反应或组织伤害，进而造成疾病。而UC-MSCs 的免疫抑制特性恰好能为自体免疫性疾病的治疗提供解决方法。
1.1 类风湿关节炎： 类风湿关节炎是一种以血管炎和滑膜炎为基本病理特征的慢性炎症性免疫疾病。目前认为自身抗原介导的超敏反应以及非抗原特异性炎症反应是导致破坏性病变的主要原因。采用UC-MSCs 静脉输注的方式治疗类风湿关节炎患者进行疗效观察，2例类风湿合并强直性脊柱炎病人同时还采用局部注射。结果: 全部患者在饮食、睡眠、体力、疲劳等临床症状方面均有明显改善; 按美国风湿病协会( ARA) 制定的类风湿性关节炎疗效评估标准，全部患者满足ARA20 标准，多关节疼痛、肿胀、压痛明显缓解，疼痛、肿胀的关节数减少，关节活动度增加，晨僵＜ 1h; 由此看出，UC-MSCs具有免疫调节、阻止炎性介质释放、减轻组织损伤等重要作用，可减轻和缓解类风湿关节炎的临床症状，且UC-MSCs 治疗对人体各项指标无明显改变，安全性很好，为临床治疗类风湿关节炎，寻找到一条新途径。
1.2 系统性红斑狼疮 UC-MSCs 在以下几个方面具有治疗系统性红斑狼疮的潜力: ①UC-MSCs 在提高HSCT 治疗SLE 的成功率与有效率方面可能起到关键的作用; ②UC-MSCs 移植与免疫抑制剂联合使用可能起到协同作用，可望能用于治疗顽固耐药的系统性红斑狼疮; ③在系统性红斑狼疮靶器官损伤的治疗中，UC-MSCs 将成为一种新的选择。研究同种异体UC-MSCs 对狼疮鼠的T、B 淋巴细胞增殖活化和功能分化过程中发现，UC-MSCs 对狼疮鼠的T 细胞活化并无显著的抑制作用，T 细胞表面的CD25 表达没有明显减少，但UC-MSCs 对T 细胞增殖有显著的抑制作用，而且发现产生IL-4 的细胞数明显减少，而产生IFN-γ 的细胞数明显增加，表明UC-MSCs 可以改变TH1 /TH2 的免疫平衡状态，同时UC-MSCs 对B 淋巴细胞增殖活化和IgG 分泌有抑制作用。目前，虽然UC-MSCs 临床实际应用还有一定的距离，但UC-MSCs 在免疫调节方面的作用无疑值得进一步研究。不难理解，某些难治性自身免疫病在临床治疗上极为棘手，部分患者对某类免疫抑制剂不能耐受，限制了药物的使用范围。因此，UC-MSCs 作为一种新的治疗手段具有其独特优势。
1.3 移植物抗宿主反应 这是一种特异的免疫现象，常发生在同种异体组织( 如骨髓等) 移植后，供体组织中的免疫细胞将受体细胞视为异己，并对其进行攻击，急性重度移植物抗宿主反应是骨髓移植后致死的一个重要原因。有报道显示UC-MSCs 可以在体外抑制TCR 诱导激活的T 细胞增殖; 体内实验也证实了UCMSCs对移植物抗宿主反应有显著的疗效。当移植物抗宿主反应疾病模型小鼠在接受骨髓移植术后立即用UC-MSCs 处理时，移植物抗宿主反应 症状显著改善，且存活期得到明显延长。临床研究中也证实UC-MSCs 在治疗人移植物抗宿主反应中具有十分显著的疗效。I期临床试验结果已经证实，在接受异基因造血干细胞移植的患者中，同时接受异基因UC-MSCs 者的移植物抗宿主反应发生率明显降低。脐带和骨髓来源的UC-MSCs 具有相似的造血支持作用，同时还对同种异体免疫反应具有负调节作用。H2 胸腺嘧啶核苷掺入法检测淋巴细胞增殖结果显示，UC-MSCs 不刺激小鼠淋巴细胞增殖，且可显著抑制小鼠混合淋巴细胞反应。UC-MSCs 对异基因免疫细胞的抑制作用，使其能够成为预防和治疗移植物抗宿主反应 的一种有效细胞治疗途径。UC-MSCs 适宜于不同个体之间的移植，成功解决了移植物抗宿主反应这一难题，具有广阔的临床应用前景。
2.心肌再生 目前认为，UC-MSCs 是心肌再生较为有希望的移植细胞，其对于心肌组织的再生、局部侧枝微血管床的再生，加强心肌供血、改善心脏功能，防止远期心力衰竭，具有一定积极意义。体外实验说明UC-MSCs 可诱导心脏移植免疫耐受，减轻免疫排斥反应，延长心脏存活时间。解放军总医院第一附属医院心脏中心2009 年成功进行UC-MSCs 移植术，标志着UC-MSCs 治疗冠心病、缺血性心力衰竭是切实可行的。UC-MSCs 可作为心肌细胞重建术的来源，其方便、微创，易于开展的特点，有可能成为心力衰竭患者的一种新的治疗模式和选择。对此，临床上还需要进行更大规模随机、双盲研究，以观察其疗效和可能的副作用，同时更需要进一步的基础研究阐明其机制。
3.肝病 近年来，由于药物治疗及同种异体、异种肝细胞移植对肝脏疾病治疗效果不明显，亟需在治疗方法上寻求重大突破，进而提高治愈率、降低死亡率，因此利用细胞工程方法寻求肝细胞样干细胞进行替代治疗是较为可行的发展方向。多项研究显示UC-MSCS 可诱导为肝细胞，且诱导的肝细胞样细胞与肝细胞具有相同功能: Lee等使用制瘤素M(OSM) 及肝细胞生长因子(HGF) 诱导UC-MSCs 分化为成熟肝细胞; 碱性成纤维细胞生长因子提高小鼠骨髓细胞向肝系细胞分化效率。由此可见，UC-MSCs 移植可用于治疗各种急、慢性肝病。在治疗遗传代谢性肝病方面，UCMSCS的基因修饰是将外源基因转入干细胞，不影响干细胞特性，且可产生相应的因子，从而更高效治疗各种肝病。已证实多种因子如HGF、IL-3、VIII 因子、IFN-β、生长激素、CD-2 等可以通过此种方法达到治疗的目的。干细胞成功治疗遗传代谢疾病包括Crigler-Najjar 综合征、肝豆状核变性和原发性淀粉样变性病肝移植后复发所致的肝衰竭等。UC-MSCs 治疗终末期肝病已初步应用于临床。2009 年1月1-2010 年1月，何晶等采用肝动脉脐带干细胞移植术治疗终未期肝硬化，探讨其短期内对肝脏合成功能的影响，显示脐带干细胞短期内可帮助肝脏修复受损的肝细胞，改善肝脏合成功能。相信通过大量前瞻性的研究和临床实验论证，脐带间充质肝细胞将会成为治疗难治性肝病的新方法。
4.神经系统疾病 近年来干细胞在修复神经系统损伤中的作用成为研究热点，备受关注。现已证明UC-MSCs 移植对治疗中枢神经系统疾病是有效的。
4.1 脊髓损伤 韩明远等实验证明UC-MSCs 在未进行任何体外诱导情况下，能在大鼠体内向神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞分化，抑制瘢痕形成，促进脊锈损伤恢复。UC-MSCs 修复脊髓损伤的机制: ①在脊髓损伤后特定环境下向神经元发挥替代、桥接作用重建神经环路。②向少突胶质细胞分化，包绕轴突，形成髓鞘，恢复电传导的完整性。③分泌营养因子保护神经元，促进轴突生长。④减少胶质瘢痕，减弱瘢痕的物理和化学屏障阻碍作用。总之，UC-MSCs 为脊髓损伤的组织修复提供一个新的治疗方法。
4.2 脑梗死 伴随着人们生活方式的转变，脑血管疾病的发病率逐年增高，因此，脑梗死同样致力于对细胞移植的探究。Kurozumi 等发现，移植于脑缺血模型的UC-MSCs 能产生神经营养因子并促进动物的神经功能恢复。有学者提出人脐带UC-MSCs 促进神经功能恢复，Liao 等发现，移植的脐带UC-MSCs 能在大鼠脑内存活5 周，能显著减小梗死面积并促进神经功能恢复，部分移植的细胞整合到大鼠脑血管内并分化为内皮细胞，治疗组大鼠脑梗死侧的血管密度、斑管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达水平也显著增加。因此，认为移植的脐带UC-MSCs 可能是通过血管新生来促进神经功能恢复的。
4.3 帕金森病 帕金森病是一种以纹状体多巴胺能神经元功能进行性丧失为特征的神经退行性疾病，恢复多巴胺能神经元活性或多巴胺能神经元的替代治疗可能是最有效的方法。研究人员将未经诱导的UC-MSCs 移植到未进行免疫抑制的单侧帕金森病模型大鼠纹状体中，结果发现大鼠去水吗啡诱导的转圈数显著减少，细胞移植区内未发现肿瘤形成迹象和明显的移植排斥反应，而且黑质和腹侧被盖区内酪氨酸羟化酶阳性细胞数目与大鼠的行为学改善呈正相关。据此推测，UCMSCs能分化为酪氨酸羟化酶阳性的多巴胺能神经元并促进帕金森病大鼠的神经功能恢复。
4.4 先天性脑发育不良 我国已有关于亲缘性UCMSCs治疗先天性脑发育不良的病例报告2 例。亲缘性UC-MSCs 对治疗先天性脑发育不良，尤其是表现为运动系统发育障碍的患者具有极大的潜力: ①UC-MSCs 具有很强的跨系分化能力，能分化成包括神经细胞在内的各种细胞; ②UC-MSCs 能分泌多种细胞因子，具有营养作用，能促进神经细胞的生长; ③较之非亲缘性UCMSCs，亲缘性抗原性更小，植入细胞在患者体内存活时间长，有利于干细胞的增殖、分化。__总而言之，对UC-MSCs 在神经系统疾病方面的研究和应用已日趋成熟，不久的将来，UC-MSCs 会成为临床治疗的不错选择。
5.糖尿病 大部分糖尿病患者需要长期接受胰岛素治疗，Ⅰ型糖尿病患者注射胰岛素的时间更长，这不仅严重影响患者生活质量而且胰岛素治疗过程中还可能出现低血糖等严重并发症。因此，当务之急需寻找一种更好的治疗方法。UC-MSCs 在内分泌疾病中的研究不断深入。研究证明胚胎干细胞、胰腺干细胞、肝干细胞及骨髓间充质干细胞可诱导分化为胰岛B 细胞，并起到治疗糖尿病的作用。UC-MSCs 可分化为胰岛样细胞而且具有一定的β细胞功能，能够重建胰岛功能，正常分泌和调控胰岛素，从而有效控制血糖。UC-MSCs 主要是通过诱导胰岛素分泌细胞的再生，同时抑制T 细胞介导的免疫反应对新生胰岛B 细胞的攻击而发挥其作用的。虽然，动物实验取得了令人瞩目的成就，但国内一直缺乏UC-MSCs 应用于糖尿病治疗的报道。实验显示:UC-MSCs 经过高糖诱导后，间充质干细胞形成细胞团;并且形成了双硫腙染色阳性的细胞团; 免疫细胞化学表明诱导后细胞内的细胞胰岛素染色阳性。结果表明人脐带分离出的间充质干细胞在体外可以定向诱导分化为胰岛β 样细胞具有表达、存储胰岛素的功能。这对于糖尿病及其并发症的防治有着重要的意义。
6.局部缺血性疾病 脐带问充质干细胞在治疗局部缺血性疾病方面也开展了研究，WU 等研究结扎裸鼠单侧股动脉造成局部缺血的动物模型，对模型肌内注射UC-MSC 细胞或PBS，应用激光多普勒灌注显像检测缺血下肢的血流灌注情况。结果发现UC-MSC 细胞治疗缺血下肢的效果远好于PBS。注射UC-MSC 细胞的缺血后肢血流的时间依赖性增加。
