树突状细胞受损导致了银屑病性关节炎

付坤

       摘要  目的  银屑病关节炎的发病机制(PsA)仍知之甚少。潜在的慢性炎症性免疫反应被认为是未知的环境因素引发的，这有可能源自于免疫功能的缺陷。我们进行这项研究，以确定是否受损树突状细胞（DC）引起的急性炎症反应可能损害细菌的清除和易发展成慢性炎症。

       方法  我们测定了健康对照、类风湿关节炎、银屑病关节炎和银屑病患者的树突细胞产生针对结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌副结核及一系列其他细菌和Toll样受体（TLR）配体反应的细胞因子。定量聚合酶链反应和流式细胞仪测定细胞对分枝杆菌反应的表型差异。

       结果 在体外分枝杆菌和TLR -2配体，PsA的树突状细胞分泌炎性细胞因子功能会受损。这种损害伴随着血清C -反应蛋白水平升高。TLR -2和其他已知的识别分枝杆菌的受体是不变的。相反,在PsA患者的树突状细胞内，细胞因子抑制剂抑制细胞因子信号3和A20仍然是高表达。PSA DCs进一步上调了ATG16L1，NADPH氧化酶2及LL37的水平，这些都是参与对细胞内细菌的免疫反应的分子。

       结论 我们的研究结果表明，PsA患者的树突状细胞对某些特殊细菌会产生免疫反应紊乱。这可能使对于这些细菌的免疫反应和清除受损，从而导致了关节、肌腱端、皮肤和肠道的慢性炎症。

      附原文  Abstract  Objective  The pathogenesis of psoriatic arthritis (PsA) remains poorly understood. The underlying chronic inflammatory immune response is thought to be triggered by unknown environmental factors potentially arising from a defective immune function. We undertook this study to determine whether an impaired acute inflammatory response by dendritic cells (DCs) might compromise the clearance of bacteria and predispose to chronic inflammation. Methods  We determined cytokine production by DCs from healthy controls and from patients with rheumatoid arthritis, PsA, and psoriasis in response to Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium paratuberculosis, and a range of other bacteria and Toll-like receptor (TLR) ligands. Phenotypic differences involved in cellular responses against (myco)bacteria were determined by quantitative polymerase chain reaction and flow cytometry.  Results  The secretion of proinflammatory cytokines by PsA DCs was impaired upon in vitro challenge with mycobacteria and TLR-2 ligands. This impairment was associated with elevated serum levels of C-reactive protein. The expression of TLR-2 and other receptors known to mediate mycobacterial recognition was unaltered. In contrast, the intracellular TLR inhibitors suppressor of cytokine signaling 3 and A20 were more highly expressed in DCs from PsA patients. PsA DCs further demonstrated up-regulated levels of ATG16L1, NADPH oxidase 2, and LL37, which are molecules implicated in the immune response against intracellular bacteria. Conclusion  Our findings indicate that DCs from PsA patients have a disordered immune response toward some species of (myco)bacteria. This might predispose to impaired immune responses to, and in turn impaired clearance of, these bacteria, setting the stage for the chronic inflammation of joints, entheses, skin, and the gut.

   引自： Mark H. Wenink, Kim C. M. Santegoets, John Butcher, Lenny van Bon, Femke G. M. Lamers-Karnebeek, Wim B. van den Berg, Piet L. C. M. van Riel, Iain B. McInnes and Timothy R. D. J. Radstake. Impaired dendritic cell proinflammatory cytokine production in psoriatic arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 63, Issue 11, pages 3313–3322, November 2011

 

英夫利昔联合甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎的疗效比单用甲氨蝶呤好

李常虹

        [摘要]目的：比较英夫利昔联合甲氨蝶呤（MTX）与MTX单药治疗未曾用过MTX的活动性银屑病关节炎（PsA）患者的疗效和安全性。

        方法：本开放性研究的对象是115例18岁以上的活动性PsA患者，这些患者从未接受过MTX和其他改善病情的药物治疗，随机平均分为两组，一组在第0, 2, 6和14周接受英夫利昔（5 mg/kg)同时加用MTX(15 mg/week)治疗；另一组为单纯接受MTX(15 mg/week)治疗组。治疗后16周的疗效评价指标为ACR20反应率，随后的临床疗效评价指标包括银屑病皮疹面积和严重程度评分法（PASI）、DAS28、指/趾炎以及附着点炎。

        结果：治疗16周后，英夫利昔+MTX联合治疗组和单用MTX治疗组分别有86.3%和66.7%的患者达到了ACR20的缓解标准（p<0.02）。在基线PASI》2.5的患者中，英夫利昔+MTX联合治疗组和单用MTX治疗组达到PASI75应答率的患者比例分别为97.1%和54.3%（p<0.0001）。此外，联合治疗组患者的C反应蛋白（CRP）水平、DAS28、缓解率、指/趾炎、劳累程度以及晨僵持续时间均明显得到改善。最终，接受联合治疗的患者46% (26/57) 出现了治疗相关性不良事件，其中2个患者出现了严重的不良反应，而MTX单药治疗组药物不良反应事件发生率为24%且无严重不良反应发生。

        结论：英夫利昔联合MTX治疗未曾用过MTX的活动性银屑病关节炎患者较MTX单药治疗能够获得更高的ACR20反应率和PASI75应答率，且联合治疗的耐受性良好。

        附原文：ABSTRACT  Objective To compare the efficacy and safety of treatment with infliximab plus methotrexate with methotrexate alone in methotrexate-naive patients with active psoriatic arthritis (PsA). Methods In this open-label study, patients 18 years and older with active PsA who were naive to methotrexate and not receiving disease-modifying therapy (N=115) were randomly assigned (1:1) to receive either infliximab (5 mg/kg) at weeks 0, 2, 6 and 14 plus methotrexate (15 mg/week); or methotrexate (15 mg/week) alone. The primary assessment was American College of Rheumatology (ACR) 20 response at week 16. Secondary outcome measures included psoriasis area and severity index (PASI), disease activity score in 28 joints (DAS28) and dactylitis and enthesitis assessments. Results At week 16, 86.3% of patients receiving infliximab plus methotrexate and 66.7% of those receiving methotrexate alone achieved an ACR20 response (p<0.02). Of patients whose baseline PASI was 2.5 or greater, 97.1% receiving infliximab plus methotrexate compared with 54.3% receiving methotrexate alone experienced a 75% or greater improvement in PASI (p<0.0001). Improvements in C-reactive protein levels, DAS28 response and remission rates, dactylitis, fatigue and morning stiffness duration were also signifi cantly greater in the group receiving infliximab. In the infliximab plus methotrexate group, 46% (26/57) had treatment related adverse events (AE) and two patients had serious AE, compared with 24% with AE (13/54) and no serious AE in the methotrexate-alone group. Conclusions Treatment with infliximab plus methotrexate in methotrexate-naive patients with active PsA demonstrated significantly greater ACR20 response rates and PASI75 improvement compared with methotrexate alone and was generally well tolerated.This trial is registered in the US National Institutes of Health clinicaltrials.gov database, identifier NCT00367237.

        引自：Asta Baranauskaite, Helena Raffayová, NV Kungurov, Anna Kubanova, Algirdas Venalis, Laszlo Helmle, Shankar Srinivasan, Evgeny Nasonov, Nathan Vastesaeger; Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study. Ann Rheum Dis (2011). doi:10.1136/ard.2011.152223

     摘要（加拿大）：目的 研究银屑病患者吸烟与银屑病关节炎间的关系，及吸烟与HLA-C*06等位基因间的相互作用。

    方法  本研究为调查性病例对照研究。在银屑病关节炎患者诊断关节炎时及银屑病患者第一次就诊时（证实无银屑病关节炎）调查吸烟状态，对比银屑病关节炎患者与仅有银屑病患者之间吸烟患者的比例。建立Logistic 回归模型，调整潜在的混杂因素，判定吸烟与银屑病之间的独立相关性。通过回归模型，检测HLA-C*06与吸烟之间的统计学相关性。

     结果  与银屑病关节炎组相比，银屑病组当前和过去吸烟的比例明显增高(23.4%对30.2%，和22.3%对26.7%，p均=0.001)。多参数分析显示，与终身不吸烟者相比，目前吸烟者仍与银屑病关节炎呈负相关 (OR 0.57, p=0.002),而过去不吸烟者不再有统计学意义。亚组分析显示，吸烟仅与HLA-C*06阴性的银屑病关节炎患者负相关。回归分析显示，吸烟状态（曾吸烟对终身不吸烟）与HLA-C*06的相互作用存在统计学意义(p=0.01)。

     结论:在银屑病患者中，吸烟与银屑病关节炎负相关，这种相关性在HLA-C*06阳性个体中不存在。

     附原文 Abstract  AimTo investigate the association between smoking and psoriatic arthritis (PsA) among patients with psoriasis and its interaction with the HLA-C*06 allele. METHODS:   In this exploratory case-control study, smoking status was determined at the time of the diagnosis of arthritis for PsA patients and at their first study visit for psoriasis patients, when they were confirmed not to have PsA. The proportions of patients exposed to smoking were compared in patients with PsA to those with psoriasis alone. A logistic regression model was constructed to test the independent association of smoking and PsA after adjusting for potential confounders. The statistical interaction between HLA-C*06 and smoking was tested through a regression model. RESULTS:  The proportions of current and past smokers were higher in the psoriasis group compared with the PsA group (30.2% vs 23.4% and 26.7% vs 22.3%, p=0.001, respectively). On multivariate analysis being a current smoker versus a lifetime non-smoker remained inversely associated with PsA (OR 0.57, p=0.002), while past smoker versus lifetime non-smoker status was no longer significant. In a subgroup analysis, smoking remained inversely associated with PsA only among patients who were HLA-C*06 negative. Regression analysis revealed that the interaction between smoking status (ever smoked vs lifetime non-smoker) and HLA-C*06 was statistically significant (p=0.01). CONCLUSION:  Smoking may be inversely associated with PsA among psoriasis patients. This association is not present among HLA-C*06-positive individuals.

     引自：Eder L, Shanmugarajah S, Thavaneswaran A, Chandran V, Rosen CF, Cook RJ, Gladman DD. The association between smoking and the development of psoriatic arthritis among psoriasis patients.  Ann Rheum Dis. 2011 Sep 27. [Epub ahead of print]

 

英夫利西单抗治疗多种炎性皮肤病有效

邓晓莉

       摘要  英夫利西是FDA批准的一种用于治疗克罗恩病以及类风湿关节炎的肿瘤坏死因子单克隆抗体。近来发现它对银屑病有效。本文研究目的是研究分析英夫利西对炎症性或自身免疫性皮肤病变的疗效和安全性。本研究回顾性分析了美国单中心接受英夫利西治疗的患者的资料。结果发现多种皮肤病变的患者接受了5mg/kg的英夫利西治疗，包括脂膜炎、糠疹、嗜酸性筋膜炎、盘状红斑狼疮、糖尿病脂性渐进性坏死等。所有的患者均对之前的治疗耐药或有严重不良反应，包括环孢素、全身用激素、硫唑嘌呤、氯法齐明、酶酚酸酯、紫外线以及沙立度胺等。7例患者中6例症状好转。研究发现英夫利西在这些患者中耐受良好并且多数患者从中获益。

     附原文 Abstract：BACKGROUND: Infliximab is a monoclonal antibody against tumor necrosis factor alpha currently approved by the U.S. FDA for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Recently, a controlled trial reported its effectiveness for psoriasis. OBJECTIVE: The object of our study was to evaluate the efficacy and safety of infliximab for inflammatory or autoimmune cutaneous disorders. METHODS: A retrospective chart review was performed for patients who received infliximab at the University of Miami, Cedars Medical Center. RESULTS: Patients with various disease, including panniculitis, pityriasis rubra pilaris, eosinophilic fasciitis, discoid lupus erythematosus, and necrobiosis lipoidica diabeticorum, received infliximab infusion at a dose of 5 mg/kg. All patients had refractory disease or adverse effects to previous therapy, which included cyclosporine, systemic steroids, azathioprin, clofazimine, mycophenolate mofetil, acitretin, UVB, and thalidomide. Six out of the seven patients improved after treatment.CONCLUSIONS: Infliximab was well tolerated in most patients and the majority benefited from the use of infliximab.  

     引自：Drosou A. Use of infliximab, an anti-tumor necrosis alpha antibody,  for inflammatory dermatoses. J Cutan Med Surg. 2003 Sep-Oct; 7(5):382-6. Epub 2003 Sep 24.

银屑病的治疗进展

——来自伊斯坦布尔第五届“ progress and promise” 国际会议报道

摘自《中国医学论坛报》2011，4月21日A19版 作者 张寅 刘湘源

        近年来，随着对银屑病致病因子的了解和新的作用机制药物的不断出现，银屑病和PsA的诊断和早期治疗至关重要。克里斯托弗斯（EnnoChristophers）教授报告了一项针对2151例中、重度银屑患者的观察性研究结果。该研究显示，抗TNF制剂可使中、重度银屑病患者得到更大程度缓解，且重度银屑病较中度银屑病者的缓解程度更显著，英夫利西、阿达木单抗和依那西普间的疗效无显著差异。帕普（K.AlexanderPapp）教授对目前正在研发中的3种治疗银屑病的口服药物作了详细介绍。

        （1）阿普斯特（Apremilast）：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；

        （2） sotrastaurin（AEB071）：这是一种新型蛋白激酶（PKC）抑制剂，强效且特异性地作用于PKC-θ、PKC-α和PKC-β；

        （3） tofacitinib（CP-690550）：它是一种口服小分子贾纳斯激酶（JAK）抑制剂，选择性作用于银屑病发病中的一个重要环节——JAK/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路，正向或反向调节参与炎症反应的细胞活化及增殖。初步临床研究显示，以上3种药物有效且耐受性良好。

        PsA 的早期诊断十分重要，如果不治疗，大约50%的患者会在2 年内出现关节侵蚀。菲茨杰拉德（Oliver FitzGerald）教授在报告中强调风湿科医生参与银屑病的诊治可有效提高PsA的早期诊断率。弗兰（Kurt de Vlam）教授在PsA的治疗中强调，虽然传统DMARD 可缓解外周型PsA的症状，但在防止关节破坏方面，到目前为止仍缺乏随机对照（RCT）临床试验证据。生物制剂被证实在改善皮肤、关节及肌腱端炎的症状及关节破坏方面均有效。

IL-23可作为银屑病的独立治疗靶点

张颖健（研究生）

        “同时拮抗IL-12和IL-23对银屑病患者有效”，来自伦敦国王学院圣约翰皮肤学院的Frank Nestle说，“那么单独阻断IL-23能否获得相似疗效，成为未来治疗银屑病的成功方案？” Nestle等发表在《Journal of Immunology》上的研究对该问题作出了肯定的回答。

        IL-23在促使Th17细胞形成过程中起到了核心作用，故可成为免疫介导性疾病如银屑病等的治疗靶点。在一项随机临床试验中证实，抗IL-12和IL-23的双抗体——ustekinumab对银屑病有效，迄今为止的资料也显示IL-23在银屑病中的重要作用。然而，目前尚缺乏对该细胞因子在银屑病中作用的透彻分析。首先，Nestle等通过银屑病患者皮损部位的IL-23mRNA表达水平高于无症状非炎性组织的试验证实了前面的结果。接着，他们对研究较少的IL-23受体表达模式进行了分析，发现银屑病患者细胞的IL-23受体表达高于健康对照组。 然后，他们分别以抗TNF抗体和同型对照为阳性和阴性对照，研究人IL-23特异性鼠单抗阻断IL-23功能，了解IL-23在银屑病模型中的作用。

        “我们在三基因（RAG、IFNRI和IFNRII基因缺陷）敲除AGR鼠基础上构建了银屑病异基因移植模型，移植人的无症状银屑病皮肤5周后可发生明确的银屑病。” Nestle说，“这是目前检验抗体靶向治疗银屑病最好的临床前期模型之一。” 在这一模型中，注射IL-23抗体阻断了银屑病的进展，疗效与目前作为标准治疗的抗TNF抗体相似。Nestle总结道：“这项研究是对已知银屑病IL-12/IL-23阻断疗法的补充，预示单独拮抗IL-23可能有效。” 关于单独拮抗IL-23对银屑病疗效机制的循证研究仍在进行中。

        附原文：“Targeting of both il-12 and il-23 has been shown to be effective in psoriasis patients,” explains Frank nestle, from the St John’s institute of Dermatology, King’s College London. “we asked whether blocking il-23 in isolation would be of functional relevance and could be a successful strategy to pursue for future psoriasis therapy.” the answer to this question-according to research by nestle and colleagues now published in The Journal of Immunology-is yes!  Interleukin (IL)-23 has a central role in driving the development of type 17 T helper cells, and thus represents an attractive therapeutic target for immune-mediated diseases such as psoriasis. the dual anti-il-12 and anti-il-23 antibody ustekinumab was shown to be efficacious for psoriasis in a randomized clinical trial, and data generated to date indicate an important role for il-23 in this disease. However, a thorough analysis of the function of this cytokine in psoriasis was lacking. First, nestle et al. confirmed previous results by showing that il-23 messenger RNA was expressed at higher levels in lesional skin than is symptomless noninflamed tissues from patients with psoriasis. next, they assessed expression patterns of the less-well-studied il-23 receptor: levels of this protein were higher on cells from patients with psoriasis than healthy controls. The authors then investigated the role of il-23 in a psoriasis model by blocking the function of this cytokine using a human il-23-specific mouse monoclonal antibody; an anti-tumor necrosis factor antibody and an isotype control were used as positive and negative treatment controls respectively. “we used our established xenotransplantation model of psoriasis involving triple knockout AGR mice-deficient in RAG, IFNRI and IFNRII-transplanted with symptomless human psoriatic skin, which turns into full blown psoriasis over the course of 5 weeks,” says nestle. “this is currently one of the best preclinical models to test antibody-based targeting approaches in psoriasis.   Injection of the anti-il23 antibody blocked the development of psoriasis in this model, producing similar results to the anti-tumor necrosis factor antibody, which is the current benchmark therapeutic approach. “this study adds to the known effect of anti-il12/il23 therapy in psoriasis in suggesting that single anti-il23 blockade might work in psoriasis,” nestle concludes. Proof-of-principle studies investigating the effect of blocking il-23 alone in patients with psoriasis are currently ongoing.

        引自： Original article： Tonel, G. et al. Cutting edge: a critical functional role for IL-23 in psoriasis. J. Immunol. 185, 5688−5691 (2010)  Further reading： Wagner, E. F. et al. Psoriasis: what we have learned from mouse models. Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.157  Could il-23 go solo as a therapeutic target for psoriasis? Nature Reviews Rheumatology , volume 7 January 2011

依那西普治疗重症银屑病关节炎1例并文献复习

张帆，刘湘源#，赵金霞，刘彦伯

北京大学第三医院风湿免疫科  北京  100191

引自：军医进修学院学报，2011，32（3）：292-294

        摘要：目的  探讨重症银屑病关节炎的治疗。方法  报道一例重症银屑病关节炎的诊断及治疗过程，并进行文献复习。结果  经过依那西普治疗，患者的关节、皮肤症状及重度贫血均获得改善。结论  肿瘤坏死因子（TNF-α）参与银屑病关节炎的疾病进展，TNF-α抑制剂如依那西普可抑制关节炎症，减少关节侵蚀，改善关节及皮肤症状，纠正贫血，但副反应也不可忽视。

        病例摘要     患者男性，41岁，北京人，以“反复全身皮疹15年，多关节肿痛2年”于2009年12月3日入院。患者15年前无明显诱因全身出现红斑丘疹，覆有白色鳞屑，伴瘙痒，指甲逐渐增厚变形，诊为“银屑病”，药物治疗无明显好转。3年前皮疹加重，应用阿维A后皮疹好转，用药1年后出现口齿不清、流泪等症状，自行停药。后皮疹再次加重，全身皮肤受累并有脓疱形成，伴发热，经甲氨蝶呤及抗感染治疗后皮疹好转。此后逐渐出现双手多关节肿痛，伴活动受限，累及双腕关节、掌指关节及近端指间关节，伴有晨僵3小时，于我院皮科诊断为“红皮病型银屑病，银屑病关节炎”，给予甲氨蝶呤7.5mg/d及先灵宝、布洛芬、白芍总苷治疗，皮疹及关节痛好转。3个月前因血红蛋白低至40g/L而停用甲氨蝶呤，后血红蛋白最低降至24g/L。2个月前无明显诱因出现双膝及双足关节肿痛、拒按，伴活动受限及肢体麻木。近1月听力明显下降，近半年体重下降10kg。既往：贫血病史10余年，血红蛋白波动于60g/L左右。痛风病史2年。高血压病史1年。入院查体：全身皮肤发红、干燥、增厚，覆有白色鳞屑，全身皮肤黏膜未见黄染，指趾甲增厚、混浊、变形，部分脱落。双侧外耳道皮屑栓塞，双手第一掌指关节，右手第2、3掌指关节及近端指间关节，双腕关节及左手第4掌指关节、近端指间关节，双膝、双踝关节，双侧跖趾关节、趾间关节肿胀压痛，左腕关节畸形。辅助检查：血常规（于院外输血后）：白细胞13.5×109/L，血红蛋白55g/L，平均红细胞体积、平均血红蛋白浓度均正常，血小板561×109/L。网织红细胞0.08%。血清铁5.7μmol/L，铁蛋白509.3ng/ml。抗角蛋白抗体、抗核周因子、抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、肿瘤标记物均阴性。C反应蛋白6.48mg/dl。肝肾功能：谷丙转氨酶2U/L，谷草转氨酶2U/L，白蛋白31g/L，尿素氮1.7mmol/L, 肌酐48μmol/L, 尿酸486μmol/L。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸0.8pg/ml，游离四碘甲状腺原氨酸0.28ng/dl，促甲状腺素>150μIU/ml。抗甲状腺球蛋白抗体673IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体 387IU/ml。总胆固醇2.88mmol/L，叶酸2.3ng/ml，血清免疫球蛋白：总补体48U/ml，IgA4.05g/l, IgE268.3IU/ml。双手、双膝关节X线：右膝关节间隙变窄，胫骨关节面增生硬化，髁间嵴变尖，右髌骨见囊性变，左腕及手骨端骨质稀疏，部分指骨屈曲状，部分关节间隙变窄，关节面模糊。     诊断：银屑病关节炎，红皮病型银屑病，重度贫血，甲状腺功能减退症，高血压病2级，中危。治疗：依那西普皮下注射，25mg/次，2次/周，补充叶酸，铁剂及维生素C，外用紫草油、含水软膏、氧化锌油保护皮肤，甲状腺激素替代治疗，维生素B1及甲钴胺营养神经，加强营养支持。3周后患者出院时全身皮疹较前好转，鳞屑明显减少，关节肿痛明显减轻，请耳鼻喉科清理外耳道皮屑后听力明显改善，C反应蛋白降至1.42mg/dl，血红蛋白增长至74g/L。出院后患者继续应用依那西普皮下注射每周2次，用药9周后关节肿痛进一步减轻，皮疹基本消退，血红蛋白增长至110g/L左右。

        讨论     银屑病关节炎是一种累及关节和关节外的系统性疾病，关节炎多发生于皮疹之后，本例患者以寻常型银屑病起病，在停用阿维A治疗后皮疹加重，发展为红皮病型银屑病，并出现多关节炎表现，诊断银屑病关节炎（多关节炎型）明确。银屑病关节炎以并发寻常型银屑病常见，像本患者出现如此严重的红皮病型银屑病和关节受累实属罕见，国内外未见报道。本患者全身皮肤受累，多关节肿痛，生活不能自理，肌酐、胆固醇、白蛋白等指标均偏低，提示慢性消耗状态，病情严重。

        本患者合并严重贫血，考虑慢性病贫血。虽然甲状腺功能减退症可参与贫血的发生，但多导致轻中度贫血，故难以用该病完全解释其严重贫血。风湿病合并慢性病贫血常见，特点为血清铁低而储存铁充足。与类风湿关节炎合并慢性病贫血相似，银屑病关节炎合并慢性病贫血可能与血液高粘综合征、铁代谢异常、网状内皮系统铁利用障碍、溶血及红细胞生成受抑有关。有证据表明，TNF-α参与慢性病贫血的病理生理过程，与骨髓红系细胞凋亡有关，抗TNF-α抗体治疗可下调该凋亡机制而改善慢性病贫血。本例患者在仅予依那西普、叶酸，铁剂及甲状腺激素替代等治疗后，未经输血，血红蛋白增长至110g/L也证实这一点。贫血的改善是躯体功能改善的一个独立因素，本患者随贫血的改善，关节症状也明显减轻，躯体功能得以恢复。

        银屑病关节炎的治疗建议包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、关节腔内糖皮质激素注射，病情改善抗风湿药（DMARDs）及肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂。不推荐全身性使用激素，因停药后可能引起皮疹加重及其他不良反应。金制剂、氯喹及羟氯喹也不被推荐。DMARDs中甲氨蝶呤是治疗银屑病关节炎的首选药物，常与抗TNF生物制剂联合治疗。本患者因严重贫血停用甲氨蝶呤。环孢素A也是最有效治疗之一，但长时间应用会导致部分患者不同程度的肾小球硬化[5]。DMARDs药物疗效不好或预后差的患者可应用TNF-α抑制剂。目前临床上常用以下三种：依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）及阿达木单抗（adalimumab）。

        TNF-α是一种促炎症因子, 主要由单核-巨噬细胞分泌，银屑病病变皮肤的炎细胞也可大量分泌,参与疾病的进展。TNF-α可致骨侵蚀、关节肿胀、疼痛及关节间隙狭窄等。成纤维细胞及T、B淋巴细胞可通过产生TNF-α等因子促进破骨细胞形成，导致银屑病关节炎的骨吸收。银屑病关节炎患者体内TNF-α水平与病情严重程度呈正相关，故TNF-α成为了治疗银屑病关节炎的新靶点。TNF-α抑制剂治疗银屑病关节炎不仅可抑制炎症，而且可减轻破骨细胞介导的关节侵蚀。研究发现，TNF-α抑制剂对改善外周关节炎的症状及延缓关节病变的影像学进展具有良好效果。Salvarani C等应用TNF抑制剂（英夫利昔）治疗银屑病关节炎的研究发现，治疗2周时，肿痛关节数减少，皮疹面积和严重程度评分改善37%；30周时，达到美国风湿病学会(ACR)临床改善标准ACR20、ACR50和ACR70的患者比例分别为64%、57%和57%，银屑病皮疹面积和严重程度评分改善86%，未见严重副反应。Gul U等人报道了一例红皮病型银屑病合并银屑病关节炎的患者经甲氨蝶呤及环孢A治疗无效，联合应用依那西普后关节症状明显好转，而且病情完全缓解后停药也可以维持约0.5~1年的缓解期。本例患者经过TNF-α抑制剂的治疗，皮疹及关节肿痛均有明显好转，严重贫血得以纠正，取得良好疗效。

        作为一种新型的生物制剂，TNF-α抑制剂的总体不良反应少而轻，但有严重致命性不良反应的报道,如可增高肿瘤、白血病、银屑病和其他免疫病的发病风险等。Nair B等报道1例57岁银屑病关节炎男性患者接受依那西普治疗6个月后患急性髓系白血病。Wollina U等报道120例使用TNF-α抑制剂诱发银屑病的病例，包括初发银屑病及原有银屑病加重。且也有引发血管炎如皮肤白细胞破碎性血管炎的报道，故在应用TNF-α抑制剂时，应加强随访，严密监测不良反应。

EULAR关于外周关节受累的银屑病关节炎的诊治建议

        1.为评价银屑病关节炎的活动性，应对如下指标进行评估：肿胀关节数和压痛关节数（含远端指间关节)；肌腱端炎和指趾炎；炎症的实验室证据；患者对疾病活动性总体评估 (VAS)；夜间痛醒次数、晨僵时间和对症处理药的使用情况（推荐等级为D，医生认可一致度为98.6%）

        2. 为评价多关节型银屑病关节炎的活动性，应行DAS28测定（推荐等级为D，医生认可一致度为58.4%）

        3. 为评价银屑病关节炎的活动性，风湿免疫科大夫应评价患者的皮损，对于中重度皮损，还应参考皮肤科大夫的意见（推荐等级为D，医生认可一致度为  94.5%）

        4. 治疗银屑病关节炎患者时，应注意以下情况提示预后不佳：多关节受累；实验室炎症指标高和早期放射线糜烂（推荐等级为C，医生认可一致度为98.6%） 

        5. 监测银屑病关节炎患者时，应注意可反映病情活动的临床和实验室参数。至少每年找风湿免疫科大夫随访1次，而对于疾病早期、活动期或治疗发生改变时，则随访应更频繁一些（推荐等级为D，医生认可一致度为83.4%）

        6.监测银屑病关节炎患者时，应进行有症状关节的放射线检查。对于多关节型银屑病关节炎患者，应行手和腕关节及足部正位片。在头2~3年，应每年行一次放射线检查评估，之后根据疾病进展情况来进行放射线检查（推荐等级为D，医生认可一致度为82.3%）。

        7. 银屑病关节炎治疗反应可根据如下情况来评估：关节疾病活动性参数、皮损活动性参数及放射线进展（推荐等级为B，医生认可一致度为97.2%）。

        附原文：1.To evaluate the activity of psoriatic arthritis, the following should be collected ：（1）Tender and swollen joint counts (including the distal interphalangeal joints)；（2）Presence of enthesitis and dactylitis；（3）Laboratory evidence of inflammation；（4）Overall disease-activity assessment by the patient (VAS)；（5）Preferably, the number of nocturnal awakenings, duration of morning stiffness, and use of symptomatic drugs should also be recorded（Strength of the recommendations: Grade D; Level of agreement among experts :98.6%）

        2. To evaluate the activity of polyarticular psoriatic arthritis, determination of the DAS 28 is desirable ( Grade D, 58.4%)

        3. To evaluate the activity of psoriatic arthritis, rheumatologists should assess the skin lesions, jointly with a dermatologist in moderate-to-severe forms( Grade D, 94.5%)

        4. When managing a patient with psoriatic arthritis, careful attention should be given to the adverse prognostic significance of  (1)Polyarticular involvement;(2)Laboratory evidence of inflammation;(3)Early radiographic erosions (Grade C, 98.6%)

        5. When monitoring a patient with psoriatic arthritis, attention should be given to the clinical and laboratory variables that reflect disease activity  . Follow-up should be provided by a rheumatologist at least once a year. More frequent rheumatologist visits are appropriate in patients with early disease, active disease, or treatment changes. (Grade D, 83.4%)

        6. When monitoring patients with psoriatic arthritis, radiographs of symptomatic joints should be obtained. In patients with polyarticular psoriatic arthritis, anteroposterior radiographs of the hands and wrists and of the feet should be taken. An annual radiographic evaluation is advisable for the first 2 to 3 years. Thereafter, radiographs should be obtained as dictated by disease progression. ( Grade D, 82.3%)

        7. Treatment responses in patients with psoriatic arthritis should be evaluated based on joint-disease activity parameters, skin-lesion activity parameters, and radiographic progression.  (Grade B  97.2%)

        引自：Lavie F, Salliot C, Dernis E, et al. Prognosis and follow-up of psoriatic arthritis with peripheral joint involvement: development of recommendations for clinical practice based on published evidence and expert opinion.  Joint Bone Spine. 2009 , 76(5):540-6.

        摘要  背景和目的：银屑病关节炎和SAPHO（滑膜炎-痤疮-脓疱疹-骨肥厚-骨炎）综合症有一些共同特征，许多人还把SAPHO列入广义的银屑病关节炎。然而，SAPHO综合症有某些独特的临床特点，另外，也不像脊柱关节病那样与B27抗原有相关性。到目前为止，尚无对这2种疾病免疫遗传学进行对比的研究，本文旨在分析这2种疾病是否有相似的遗传背景。

         患者和方法   1985年到2005年在同一所大学医院就诊的所有SAPHO综合症患者（n=25）作为研究对象，并进行标准的随访，以研究其主要特点和HLA谱。把这些患者的HLA-Cw6、DR和B27抗原分布与50例寻常型银屑病、120例银屑病关节炎和170例健康献血者进行对比。根据最近5年疾病演变情况对银屑病关节炎进行分类，计算风险比来评估HLA抗原与疾病的相关性，用双侧Fisher精确检验评价相关性的统计学意义（P<0.05有统计学意义）。

        结果  HLA-Cw6、B27或DR抗原与SAPHO综合症均无相关性。HLA-Cw6与银屑病强烈相关【风险比为12，95%可信区间为5.6-26, p<0.0001】，并与银屑病关节炎强烈相关【风险比为10，95%可信区间为5.4-19.5, p<0.0001】,但其在三种银屑病关节炎类型中的分布相同。与对照组相比，银屑病关节炎患者的HLA-DR4表达较弱【风险比为0.4，95%可信区间为0.2-0.7, p=0.002)，HLA-DR7与银屑病的少关节炎型相关【风险比为9.6，95%可信区间为2.9-28, p<0.0001】, HLA-DR8 与银屑病关节炎多关节炎型相关【风险比为6.7，95% 可信区间为2-25, p=0.002】, 而HLA-B27与银屑病关节炎脊柱炎型相关【风险比为10，95%可信区间为3.3-25, p<0.0001】。

        结论：银屑病/银屑病关节炎与SAPHO综合症具有不同的免疫遗传学背景,但SAPHO综合症的遗传背景仍不清楚。

        附原文：BACKGROUND AND OBJECTIVES: Patients with psoriatic arthritis (PsA) as well as those with synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome share some common features, and in fact, for many authors the SAPHO concept fits well into the broader concept of PsA. However, some clinical features are unique to the SAPHO syndrome, and in the other hand, these patients do not show the known association between the HLA-B27 antigen and the spondyloarthropathies. To date, there are no studies comparing the immunogenetic profile of these two conditions, so the main objective of the present report was to analyse whether or not both entities may share the same genetic basis. PATIENTS AND METHODS: All patients with SAPHO syndrome (n=25) seen in a single university hospital from 1985 to 2005 were recruited and followed up in standardised manner in order to study their main characteristics and HLA profile. The HLA-Cw6, DR and B27 antigen distribution of these cases was compared to that of 50 patients with psoriasis vulgaris, 120 with PsA, and 170 healthy blood donors. PsA patients were classified in accordance with their predominant pattern observed in the last 5 years of disease evolution. Odds ratios (OR) values were calculated to measure the strength of the association between HLA antigens and disease, while the statistical significance of the association was assessed with a two-tailed Fisher's exact test. P<0.05 values were considered significant. RESULTS: No association was found between HLA-Cw6, B27, or DR antigens, and SAPHO syndrome. HLA-Cw6 was strongly associated with psoriasis, OR 12 (95% CI: 5.6-26, p<0.0001) and PsA, OR 10 (95% CI: 5.4-19.5, p<0.0001), however this antigen was equally distributed among the three articular categories of PsA. HLA-DR4 was found under-represented in PsA patients compared to controls, OR 0.4 (95% CI: 0.2-0.7, p=0.002). HLA-DR7 correlated well with psoriatic oligoarthritis, OR 9.6 (95% CI: 2.9-28, p<0.0001), HLA-DR8 was found associated with polyarthritis, OR 6.7 (95% CI: 2-25, p=0.002), while HLA-B27 was over-represented in psoriatic spondylitis, OR 10 (95% CI: 3.3-25, p<0.0001). CONCLUSIONS: Psoriasis/PsA and SAP-HO syndrome show a different immunogenetic background, however the genetic basis of SAPHO syndrome remains unknown.

        引自：Queiro R, Moreno P, Sarasqueta C,et al. Synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome and psoriatic arthritis exhibit a different immunogenetic profile. Clin Exp Rheumatol，2008，26(1):125-8.

             银屑病关节炎CASPAR新诊断标准

 

众所周知，过去我们诊断银屑病关节炎主要用二十世纪70年代英国颁布的Moll & Wright诊断分类标准，因该标准未在不同人群中测试，敏感性和特异性较低。目前国际上普遍采用CASPAR（Classification Criteria for the Study of Psoriatic Arthritis study）诊断分类标准，该标准是由31个专家联盟制订的，并在588例银屑病关节炎患者和536例其他炎性关节炎患者中进行了验证，其诊断敏感性和特异性分别达91.4%和98.7%，特在此推出：

已确定的炎性骨骼肌肉疾病（关节、脊柱或肌腱端）伴有如下至少3项:

1. 银屑病：(a)由合格健康专业人员确定目前存在银屑病皮疹或头皮疾病和/或 (b)从患者或合格健康专业人员获得的银屑病病史和/或(c)患者提供的其第1级或第2级亲属有银屑病史。

2.指甲改变:目前查体发现有典型银屑病指甲营养不良，包括指甲剥离、凹陷和过度角化。

3.RF阴性。

4.指（趾）炎：(a)目前整个指（趾）肿胀和/或 (b)由合格健康医学人员记录的指（趾）炎史

5.放射线有关节邻近新骨形成证据: 手或足X线片上显示关节间隙附近有模糊骨化（但排除骨赘形成）

 

附原文：CASPAR Diagnostic Criteria of PsA：

Established inflammatory musculoskeletal disease(joint, spine or entheseal) with three or more of the following:

1. Psoriasis: (a) current psoriatic skin or scalp disease currently present, as judged by a qualified health professional and/or (b) a history of psoriasis that may be obtained from patient, or qualified health professional and/or (c) a history of psoriasis in a first or second degree relative according to patient report.

2. Nail changes: typical psoriatic nail dystrophy, including onycholysis, pitting, and hyperkeratosis observed on current physical examination.

3. Negative test for RF.

4. Dactylitis (a) current swelling of an entire digit and/or (b) a history of dactylitis recorded by a qualified health professional.

5. Radiological evidence of juxta-articular new bone formation: Ill-defined ossification near joint margin (but excluding osteophyte formation) on plain radiographs of hand or foot.

Criteria yield specificity 98.7%,  sensitivity 91.4%

 

引自：Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006,54:2665-73.

（王婕敏博士翻译整理）

 

   对患有银屑病关节炎（PsA）的患者进行为期24周的双盲、安慰剂对照试验，之后转为开放试验，在长达120周里患者隔周接受阿达木40mg皮下注射，2年内疗效通过ACR20，50，70，应用修订的Sharp评分（mTSS）评价前24周应用阿达木的患者在应用阿达木治疗的2.75年里的效果。24周双盲试验中：阿达木组mTSS改善为-0.2，安慰剂组为1.0，阿达木组ACR改善显著优于安慰剂组。与前24周相比，长期、开放接受阿达木治疗可抑制大部分患者影像学进展并改善关节病变。皮肤病变同样获得改善，20%患者达到严格的银屑病范围和严重度指数（PASI）100。长期应用阿达木的安全性与短期相似。因此：短期应用阿达木治疗PsA可取得临床和影像学疗效，这一疗效可被长期应用阿达木维持。

 

 

附原文：OBJECTIVE: To evaluate the long-term effectiveness and tolerability of adalimumab in the treatment of psoriatic arthritis (PsA). METHODS: Patients with PsA who completed a 24-week, double-blind study of adalimumab versus placebo were eligible to enroll in an open-label extension study and receive adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for up to an additional 120 weeks. At the time of this analysis, available efficacy evaluations through 2 years of treatment (n=245) included American College of Rheumatology (ACR) 20%, 50%, and 70% improvement scores, measures of joint disease and skin disease, disability, and quality of life; modified total Sharp score (mTSS) were available through 2.75 years of treatment for patients who received adalimumab in the 24-week study. RESULTS: After 24 weeks of double-blind treatment, the mean change in mTSS was -0.2 for the adalimumab group (N = 144) and 1.0 for the placebo group (N = 152) (p<0.001), and outcomes for all individual ACR component variables were significantly improved in adalimumab- compared with placebo-treated patients. Compared with 24-week responses, inhibition of radiographic progression and improvements in joint disease were maintained in most patients during long-term, open-label adalimumab treatment. Also, improvements in skin disease were maintained, with >20% of patients achieving the strict criterion of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 100. The nature and frequency of adverse events during long-term adalimumab treatment were consistent with the safety profile during short-term treatment. CONCLUSIONS: The clinical and radiographic efficacy of adalimumab demonstrated during short-term treatment was sustained during long-term treatment. Adalimumab has a favorable risk-benefit profile in patients with PsA. 【引自：Mease PJ, Ory P, Sharp JT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: two-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT). Ann Rheum Dis，2008 Aug 6. [Epub ahead of print]】

        IMPACT研究,即Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial  

        目的：研究infliximab（类克）治疗银屑病关节炎超过2年的长期疗效和安全性。方法：最早有104例患者随机双盲输注infliximab 5mg/kg或安慰剂（0, 2, 6和14周），16周时所有患者改为infliximab 5 mg/kg，每8周1次，直到46周。87例患者中有78例完成了第一年的输注，之后进入开放的长期治疗。患者分别于54、 62、70、78、86和94周接受infliximab 5 mg/kg治疗，其主要疗效观察终点是98周获得至少20%改善（ACR20改善）患者的比例，应用修订的Sharp得分标准对患者的放射线改变进行评估（n=43）。结果：98周时，62%（48/78）、45%（35/78）和35%（27/78）的infliximab治疗患者分别获得了ACR20 、ACR50和ACR 70疗效。基线时银屑病区和严重性指数得分≥2.5的患者中，有64%（16/25）的患者获得了>75%的改善。与基线相比，infliximab治疗的平均每年放射学进展估测值明显降低。结论：用infliximab 5 mg/kg治疗难治性银屑病关节炎患者94周可使关节和皮肤症状持续改善，并可抑制放射线进展和具有良好的益处/风险比。

        原文：OBJECTIVE: To investigate longterm efficacy/safety of infliximab over 2 years in patients with active psoriatic arthritis (PsA). METHODS: Initially, 104 patients were randomized to receive blinded infusions of infliximab 5 mg/kg or placebo at Weeks 0, 2, 6, and 14. At Week 16, all patients received infliximab 5 mg/kg every 8 weeks through Week 46. Seventy-eight of the 87 patients completing the first year continued into the open-label longterm extension and received infliximab 5 mg/kg at Weeks 54, 62, 70, 78, 86, and 94. The primary efficacy endpoint for the study extension was the proportion of patients with at least 20% improvement in the American College of Rheumatology response criteria (ACR20) at Week 98. Radiographic progression was assessed by the PsA-modified van der Heijde-Sharp score in patients with radiographs available at baseline and Week 98 (n = 43). RESULTS: At Week 98, 62% (48/78) of infliximab-treated patients achieved an ACR20 response; 45% (35/78) and 35% (27/78) of patients achieved ACR50 and ACR70 responses, respectively. Among patients with baseline Psoriasis Area and Severity Index scores >or= 2.5, 64% (16/25) achieved > 75% improvement from baseline to Week 98. The average estimated annual radiographic progression with infliximab treatment was significantly reduced versus the estimated baseline rate of progression. No new safety issues were observed during the second year of the study. CONCLUSION: Therapy with infliximab 5 mg/kg through Week 94 produced sustained improvement in joint and skin symptoms, inhibited radiographic progression, and continued to exhibit a favorable benefit-risk ratio in this population with treatment-refractory PsA.（摘自：Antoni CE, Kavanaugh A, van der Heijde D, et al.Two-year efficacy and safety of infliximab treatment in patients with active psoriatic arthritis: findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol. 2008，35(5):869-76.） 

        近日，北京大学第三医院风湿免疫科与急诊科、危重医学科及血液科等合作，成功救治一名因服用甲氨蝶呤导致重度药物性再障的类风湿关节炎患者。

        这例75岁的患者5年前诊为类风湿关节炎，长期服用氨甲喋呤，氯喹（羟氯喹），雷公藤治疗。2008年2月29日因突发发热、牙龈出血、全身瘀斑、瘀点及皮疹来我院急诊就诊，检查发现严重的血液系统三系减少，虽在急诊室进行了积极治疗，患者病情仍进一步加重，血小板低至4×109/L，于3月4日转入危重医学科（ICU）。

        患者收入ICU后，危重医学科请来了血液科和风湿免疫科多位专家会诊，经过仔细讨论，结合病史及骨髓涂片等一系列检查结果，确诊为甲氨蝶呤所致的三系减少，再生障碍性贫血可能性大，并制定了详细的治疗方案，给予激素控制原发病，叶酸对抗甲氨蝶呤毒性，应用粒细胞集落刺激因子，输注血小板，压积红改善血象，同时继续抗感染，补液等对症支持治疗。经过严密监护及精心救治，该患者病情逐渐稳定，白细胞，血小板逐渐回升，于3月13日转入风湿免疫科病房继续治疗。

        在风湿免疫科全体医护人员的精心治疗及护理下，患者病情进一步好转，血象逐步恢复正常，复查骨髓涂片见骨髓造血功能恢复。目前患者全身皮疹和瘀斑已消失，可自主进食，并已下床行走，进入康复阶段而出院。

        甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的常用药物，严重骨髓抑制是其罕见并发症之一，死亡率极高。该患者在我院得到成功救治，体现了我院良好的多科协作水平及危重症救治的水准。

    1．缓解精神紧张：部分患者精神紧张是诱发皮疹加重的因素，对这部分患者应善于调理自己，缓解精神压力。

2．饮食：有研究显示，银屑病可引起营养缺乏，合适的营养对个人健康很重要。补充蛋白质、叶酸、水和热量对清除皮疹不一定有好处，但能改善全身状态。推荐低脂平衡饮食，饮食多样化，每天吃多种蔬菜和水果，限制饮酒、高盐和腌菜，禁止吸烟。有人注意到，爱斯基摩人大量吃鱼，他们很少得银屑病。动物实验发现，鱼油对心血管系统和免疫系统很有好处，因此推测鱼油对改善银屑疹有好处，但在人类的研究尚有争论。

3．体育锻炼：体育锻炼有助于保持关节力量和活动范围，常用等长锻炼。如锻炼后疼痛持续2小时，提示锻炼过度或锻炼方法错误。有脊柱受累者避免长期卧床休息，应常行伸展锻炼，同时可用钙剂和维生素D防止骨质疏松或轻微外伤后骨折，必要时用降钙素和双膦酸盐。在游泳池游泳时，水中氯气可能引起皮疹加重，患者可在游泳前，在皮疹区涂一薄层的凡士林或矿物油，游泳后用自来水冲洗，在皮肤尚未干燥前，涂上润肤霜。

4．理疗：理疗（如温水浴、热疗和冷疗等）及康复治疗可大大改善关节功能和缓解疼痛。有炎症的关节肿胀区可制动，并冷敷可减少肿胀和改善活动范围。

5．日光浴：日光浴对寻常型和急性滴状银屑疹疗效好，对红皮型和全身型（面积>60%）皮疹患者疗效较好，但治疗时间要短，日晒光线要少，而脓疱型和皱折处银屑病疗效不肯定，手足银屑疹疗效不佳。建议去海滩作日光浴及用盐水游泳。有规则和持之以恒的日光浴是治疗成功的关键，推荐每次时间短而次数多的日光浴，一定要使所有受累部位（生殖器部位除外）得到充分而相同的治疗，避免暴晒和灼伤（可使银屑病复发和加重），往往需几周或几周以上才能见效。应避免过度日晒，防止引起皮肤癌和早衰。日光浴治疗的最佳时间是6月、7月和8月。推荐日光浴最好的地方是死海。据文献记载，约80%-90%的患者在死海治疗可得到极大改善，不到1%的患者无变化或恶化。其优势是：（1）死海在海平面以下1200尺，有独特的气候，使人们享受日光浴而不晒伤；（2）因含盐量（含盐量为33%，而海水仅3%）和矿物质量高，对皮肤有治疗作用；（3）高浓度的矿物质使水密度很高，人躺在水面上不费力，有助于肿痛关节的活动。患者可用死海泥土敷在受累关节上，在含硫池子中洗澡，并联合日光浴治疗。注意事项包括：（1）1月不宜去，因那时的天气常多云；（2）日晒时间应逐渐延长到3-6小时/天；（3）在死海中游泳的时间限于每天2次，每次30分钟；（4）治疗时间一般需2-4周，2周开始有缓解，但多数3周才有较大改善。（5）为减少在死海的治疗时间，可在去死海前先用达力士软膏治疗2周，然后去死海行日光浴2周，但要注意达力士应在日光浴后使用，以防该阻挡紫外线和紫外线对该药的失活；（6）皮肤有破损者，只有等到所有开放性皮损愈合才能去死海；（7）有光过敏或服药后引起光过敏者应小心，第一次去或皮肤很敏感的患者最好在3-5月或9-11月去。（8）日光浴时要带保护镜（标记为100%紫外线A和B保护），以过滤紫外线A和B，防止产生白内障；（9）局部用维生素A衍生物或焦油产品者应避免晒太阳，因它们能增加皮肤对日光的敏感性，引起晒伤。

6．避免皮肤损伤：即使轻微的损伤如晒伤、刮伤及紧身衣服擦伤在某些患者也可出现银屑疹恶化。有时银屑病在皮肤损伤区发生，尤其是病情活动期。在穿耳的地方也可出现皮疹，然而，这种皮疹对局部治疗反应良好，只要无感染，可愈合。

7．防治感染：包括链球菌（咽部链球菌）的感染可触发银屑疹，一旦感染应尽快用抗生素治疗。对于常因扁桃体炎或咽痛引起复发的患者应尽早用抗生素，而不是等到咽很痛时应用。

8．指甲护理：指甲应经常修剪，指甲外伤易使指甲银屑病恶化或发病，用手工作时最好带手套。对指甲进行清洗和刮除脏物时动作要轻柔。可经常浸泡指甲，在一碗温水中放三盖焦油液，泡手20分钟，然后每个指甲涂擦上润肤霜。也可用指甲硬化剂来改善指甲外表。足趾甲可先用温水浸泡10分钟，再用砂板轻轻挫去趾甲粗厚部分，用剪刀一次剪去一部分，以使趾甲无阻碍地生长。要穿宽松的鞋，以避免摩擦，引起足趾甲增厚。

   9．避免用使银屑病复发的药物：（1）抗疟药：有报道，31%服用抗疟药物如奎宁、氯喹、羟氯喹的银屑病患者有急性全身性爆发，通常在服药2-3周之后发生，虽然者三种药物都引起这种副反应，但以羟氯喹的作用最小，仅有11%的发生率。（2）锂剂：锂剂常用于治疗偏执型精神抑郁症及其他精神病，有服用它的患者中有50%可使银屑疹恶化。（3）心得安和其他β-受体阻滞剂：有报道服心得安者有25%-30%使银屑病皮疹加重，但不知道是否所有的β-受体阻滞剂会加重银屑病，但它们有这种可能性。（4）奎尼丁：有报道它与银屑病恶化相关；（5）糖皮质激素：全身性用激素撤药时可引起银屑病恶化，甚至爆发全身性脓疱型银屑病。一般来说，皮损直接注射激素到或外用激素软膏剂者不会出现这种情况，除非用大量高强度激素及突然中断治疗。（6）吲哚美辛：在某些患者也可使皮疹加重，治疗关节炎可用其他很多同类药替代。

10．服用药物注意事项：（1）多数患者使用了甲氨蝶呤及爱若华等免疫抑制剂，使用这些药物的患者应定期行肝肾功能和血尿常规检查。不能酗酒。因服用药物出现恶心者可先饮牛奶后服药或与饭同时服用。对于有口腔溃疡疼痛者，可口服叶酸1-5mg/d。想怀孕的男性或女性，在应药期间应避免怀孕，至少要停用这些药物半年以上才能怀孕。（2）服用非甾类抗炎药需行手术者，应在术前5天停用。

四、治疗方案及原则

    PsA治疗目的在于缓解疼痛和延缓关节破坏，应兼顾治疗关节炎和银屑病皮损，制定的治疗方案应因人而异。

    1．一般治疗：适当休息，避免过度疲劳和关节损伤，注意关节功能锻炼，忌烟、酒和刺激性食物。

    2．药物治疗：参照类风湿关节炎用药。

　 （1）非甾类抗炎药（NSAIDs）：适用于轻、中度活动性关节炎者，具有抗炎、止痛、退热和消肿作用，但对皮损和关节破坏无效。治疗剂量应个体化；只有在一种NSAIDs足量使用1~2周无效后才更改为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的NSAIDs药物，对有溃疡病史的患者，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs的不良反应主要有胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可以引起外周血细胞减少，凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功能损害，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘）以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。常用NSAIDs见类风湿关节炎。

（2）慢作用抗风湿药（DMARDs）：防止病情恶化及延缓关节组织的破坏。如单用一种DMARDs无效时也可联合用药，以甲氨蝶呤作为联合治疗的基本药物，如甲氨蝶呤加柳氮磺吡啶。

①甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）：对皮损和关节炎均有效，可作为首选药。可口服，肌注和静注，开始10mg每周一次，如无不良反应、症状加重者可逐渐增加剂量至15~25mg，每周一次，病情控制后逐渐减量，维持量5~10mg，每周一次。常见不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间应定期查血常规和肝功能。

②柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）：对外周关节炎有效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，主要不良反应有恶心、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

③金诺芬（Auranofin）：对四肢关节炎有效，初始剂量3mg/d，2周后增至6mg/d。常见不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其它有肝、肾损伤，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板减少和全血细胞减少，再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血、尿常规及肝肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

④青霉胺（D-penicillamine）：250~500mg/d，口服见效后可逐渐减至维持量250mg/d。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害（包括蛋白尿、血尿、肾病综合征）和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其它不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血，尿常规和肝肾功能。

⑤硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）对皮损也有效，常用剂量1~2mg/（kg.d），一般100mg/d，维持量50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制（包括白细胞减少、血小板减少、贫血）、胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害、胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

⑥环孢素（Cyclosporin，Cs）：美国FDA已通过将其用于重症银屑病治疗，对皮肤和关节型银屑病有效，FDA认为一年内维持治疗，更长期使用对银屑病是禁止的。常用量3~5mg/（kg.d），维持量是2~3mg/（kg.d）。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规，血肌酐和血压等。

⑦来氟米特（Leflunomide，LEF）：国外有报道对于中、重度病人可用来氟米特，20mg/d，治疗方法同类风湿关节炎主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等。

⑧抗疟药（antimalarials）：抗疟药的应用有争议，有报道称31%使用抗疟药的银屑病突然复发，一般发生于用药2~3周后，羟氯喹的几率最小为19%，较氯喹相对安全得多。但也有应用抗疟药治疗PsA，认为有效。羟氯喹200~400mg/d，本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心脏损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其它不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

（3）依曲替酯：属芳香维甲酸类。开始0.75~1mg/（kg.d），病情缓解后逐渐减量，疗程4~8周，肝肾功能不正常及血脂过高和孕妇，哺乳期妇女禁用。用药期间注意肝功能及血脂等。长期使用可使脊柱韧带钙化，因此中轴病变应避免使用。

    （4）糖皮质激素：用于病情严重，一般药物治疗不能控制时。因不良反应大，突然停用可诱发严重的银屑病类型，且停用后易复发，因此一般不选用，也不长期使用。但现时也有学者认为小剂量糖皮质激素可缓解患者症状，并作为DMARDs起效前的”桥梁”作用。

（5）植物药制剂：雷公藤多甙30~60mg/d，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少，男性不育和女性闭经。还可引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞和血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头痛、失眠等。

（6）局部用药：关节腔注射长效皮质激素类适用于急性单关节或少关节炎型患者，但不应反复使用，一年内不宜超过3次，同时应避开皮损处注射，过多的关节腔穿刺除了易并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。外用药物局部治疗银屑病的外用药以还原剂、角质剥脱剂以及细胞抑制剂为主。根据皮损的类型、病情等进行选择。在疾病急性期，以及发生在皱褶处的皮损避免使用刺激性强的药物。稳定期可以使用作用较强的药物，如5%水杨酸软膏剂、焦油类油膏，0.1%~0.5%蒽林软膏等。稳定期皮损可以选用的药物还有钙泊三醇（Calcipotriol，一种维生素D3的衍生物）、维甲酸类药物Tazarotene（他扎罗汀）等。稳定期病情顽固的局限性皮损可以配合外用皮质类固醇激素，可以在外涂药物后加封包以促进疗效，能够使皮损较快消退，但是应注意应用本药时需注意激素的局部不良反应，以及在应用范围较广时可能发生的全身吸收作用。

3．物理疗法：①紫外线治疗：主要为B波紫外线治疗，可以单独应用，也可以在服用光敏感药物可外涂焦油类制剂后照射B波紫外线，再加水疗（三联疗法）。②PUVA治疗：即光化学疗法，包括口服光敏感药物（通常为8-甲氧补骨脂互，8-MOP），再用长波紫外线（UVA）照射。服用8-MOP期间注意避免日光照射引起光感性皮炎。有人认为长期使用PUVA可能增加发生皮肤鳞癌机会。③水浴治疗：包括温泉浴、糠浴、中药浴、死海盐泥浸浴治疗等，有助于湿润皮肤、祛除鳞屑和缓解干燥与瘙痒症状。

4．外科治疗  对已出现关节畸形伴功能障碍的患者考虑外科手术治疗，如关节成形术等。

    五、预后

　一般病程良好，只有少数患者（<5%）有关节破坏和畸形。家族银屑病史、20岁前发病、HLA-DR3或DR4阳性、侵蚀性或多关节病、广泛皮肤病变等提示预后较差。

  摘自《中华风湿病学杂志》　

银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹，关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延、易复发，晚期可关节强直，导致残废。约75%PsA患者皮疹出现在关节炎之前，约10%出现在关节炎之后，同时出现者约15%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为30~50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。在美国，PsA患病率为0.1%，银屑病患者约5%~7%发生关节炎。初步统计我国PsA患病率约为1.23‰。

一、临床表现：本病起病隐袭，约1/3呈急性发作，起病前常无诱因。

1．关节表现：关节症状多种多样，除四肢外周关节病变外，部分可累及脊柱。受累关节疼痛、压痛、肿胀、晨僵和功能障碍，依据临床特点分为五种类型，60%类型间可相互转化，合并存在。①单关节炎或寡关节炎型：占70%，受累关节以膝、踝、髋等大关节为主，亦可同时累及一、二个指（趾）间关节。因伴发远端和近端指（趾）间关节滑膜炎和腱鞘炎，受损指（趾）可呈现典型的腊肠指（趾），常伴有指（趾）甲病变。约1/3~1/2此型患者可演变为多关节炎类型。②远端指间关节型：占5%~10%，病变累及远端指间关节，为典型的PsA，通常与银屑病指甲病变相关。③残毁性关节型：占5%，是PsA的严重类型，好发年龄为20~30岁，受累指、掌、跖骨可有骨溶解，指节为望远镜式的套叠状，关节可强直，畸形。常伴发热和骶髂关节炎，皮肤病变严重。④对称性多关节炎型：占15%，病变以近端指（趾）间关节为主，可累及远端指（趾）间关节及大关节如腕、肘、膝和踝关节等。⑤脊柱关节病型：约5%，男性、年龄大者多见，以脊柱和骶髂关节病变为主，常为单侧，下背痛或胸壁痛等症状可缺如或很轻，脊柱炎表现为韧带骨赘形成，严重时可引起脊柱融合，骶髂关节模糊，关节间隙狭窄甚至融合，可影响颈椎导致寰椎和轴下不全脱位。

　近年有学者将PsA分为三种类型：①类似反应性关节炎伴附着点炎的单关节和寡关节炎型；②类似类风湿关节炎的对称性多关节炎型；③类似强直性脊柱炎的以中轴关节病变为主（脊柱炎、骶髂关节炎和髋关节炎），伴有或不伴有周围关节病变的脊柱病型。

　2．皮肤表现：皮肤银屑病变好发于头皮及四肢伸侧，尤其肘、膝部位，呈散在或泛发分布，要特别注意隐藏部位的皮损如头发、会阴、臀、脐等；皮损表现为丘疹或斑块，园形或不规则形，表面有丰富的银白色鳞屑、去除鳞屑后为发亮的薄膜、除去薄膜可见点状出血（Auspitz征），该特征对银屑病具有诊断意义。存在银屑病是与其它炎性关节病的重要区别，皮肤病变严重性和关节炎症程度无直接关系，仅35%二者相关。

3．指（趾）甲表现：约80%PsA患者有指（趾）甲病变，而无关节炎的银屑病患者指甲病变为20%，因此指（趾）甲病变是PsA的特征。常见表现为顶针样凹陷，炎症远端指间关节的指甲有多发性凹陷是PsA的特征性变化，其它有甲板增厚、浑浊，色泽发乌或有白甲，表面高低不平，有横沟及纵嵴，常有甲下角质增生，重者可有甲剥离。有时形成匙形甲。

     4．其它表现：①全身症状：少数有发热，体重减轻和贫血等。②系统性损害：7%~33%患者有眼部病变如结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎和干燥性角膜炎等；<4%患者出现主动脉瓣关闭不全，常见于疾病晚期，另有心脏肥大和传导阻滞等；肺部可见上肺纤维化；胃肠道可有炎性肠病；罕见淀粉样变。③附着点炎：特别在跟腱和跖腱膜附着部位。足跟痛是附着点炎的表现。

二、诊断要点

1．症状和体征：①皮肤表现：皮肤银屑病是PsA的重要诊断依据，皮损出现在关节炎后者诊断困难，细致询问病史，银屑病家族史，儿童时代的滴状银屑病，检查隐蔽部位的银屑病（如头皮，脐或肛周）和特征性放射学表现可提供重要线索，但应除外其它疾病，并应定期随访。②指（趾）甲表现：顶针样凹陷（>20个），指甲脱离、变色、增厚、粗糙，横嵴和甲下过度角化等。指（趾）甲病变是银屑病可能发展为PsA的重要临床表现。③关节表现：累及一个或多个关节，以指关节、跖趾关节等手足小关节为主，远端指间关节最易受累，常不对称，关节僵硬、肿胀、压痛和功能障碍。④脊柱表现  脊柱病变可有腰背痛和脊柱强直等症状。

   2．辅助检查：①实验室检查：本病无特殊性实验室检查，病情活动时血沉加快，C-反应蛋白增加，IgA、IgE增高，补体水平增高等；滑液呈非特异性反应，白细胞轻度增加，以中性粒细胞为主；类风湿因子阴性，少数患者可有低滴度类风湿因子和抗核抗体。约半数患者HLA-B27阳性，且与骶髂关节和脊柱受累显著相关。②影像学检查：周围关节炎表现为周围关节骨质有破坏和增生表现。末节指（趾）骨远端有骨质溶解、吸收而基底有骨质增生；可有中间指骨远端因侵蚀破坏变尖和远端指骨骨性增生，两者造成“铅笔帽（pencil-in-cup）”样畸型；或“望远镜”样畸形；受累指间关节间隙变窄、融合、强直和畸形；长骨骨干绒毛状骨膜炎。中轴关节炎表现为不对称骶髂关节炎，关节间隙模糊、变窄、融合。椎间隙变窄、强直，不对称性韧带骨赘形成、椎旁骨化，其特点是相邻椎体的中部之间的韧带骨化形成骨桥，并呈不对称分布。

3．诊断依据：银屑病人有炎性关节炎表现即可诊断。因部分PsA患者银屑病出现在关节炎后，此类患者的诊断较困难，应注意临床和放射学线索，如银屑病家族史，寻找隐蔽部位的银屑病变，注意受累关节部位，有无脊柱关节病等来作出诊断并排除其它疾病。

三、鉴别诊断

1．类风湿关节炎：二者均有小关节炎，但PsA有银屑病皮损和特殊指甲病变、指（趾）炎、附着点炎，常侵犯远端指间关节，类风湿因子阴性，特殊的X表现如笔帽样改变，部分患者有脊柱和骶髂关节病变，而类风湿关节炎多为对称性小关节炎，以近端指间关节和掌指关节，腕关节受累常见，可有皮下结节，类风湿因子阳性，X线以关节侵蚀性改变为主。

2．强直性脊柱炎：侵犯脊柱的PsA，脊柱和骶髂关节病变不对称，可为“跳跃”式病变，发病常在年龄大的男性，症状较轻，有银屑病皮损和指甲改变。强直性脊柱炎发病年龄较轻，无皮肤、指甲病变，脊柱、骶髂关节病变常呈对称性。

3．骨性关节炎：二者均侵蚀远端指间关节，但骨性关节炎无银屑病皮损和指甲病变，可有赫伯登（Heberden）结节，布夏尔（Bouchard）结节，无PsA的典型X线改变，发病年龄多为50岁以上老年人。