他山之石，可以攻玉——解读2008年ACR《非生物和生物DMARDs治疗类风湿关节炎的建议》

他山之石，可以攻玉

——解读2008年ACR《非生物和生物DMARDs治疗类风湿关节炎的建议》

        最近美国风湿病学会（ACR）在2008年第6期《Arthritis＆Rheumatim》发表了《非生物和生物改善病情抗风湿药DMARDs治疗类风湿关节炎（RA）的建议》[1]。撰写该建议的专家组对1966-2007年发表的有关非生物DMARDs和1998-2007年发表的有关生物制剂（本建议称生物DMARDs）治疗RA的全部文章进行了分析和循证医学分级，并结合专家组建议，对DMARDs的正确选择和使用以及用药中可能出现的感染、肿瘤和肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。

        该文长达32页，对推荐使用的非生物和生物DMARDs逐一进行了介绍，而且尽可能对主要建议和结论附有文献依据和循证分级。除对部分观点应注意“去粗取精”和进一步商榷外，大多数推荐意见值得参考。尽管文章过于冗长、繁琐，有些内容甚至与主题无关，但细读之后受益匪浅。笔者将其中的主要观点进行了归纳，并结合自己的认识写成此文供同道们参考。

        一、进一步强调DMARDs在RA治疗中的作用

        此建议再次强调了DMARDs在RA治疗中的重要作用，以及早期给予DMARDs缓解病情的治疗原则。与2002年ACR发表的RA治疗指南[2]相比，2008年的ACR建议中推荐RA患者使用羟氯喹（HCQ）、来氟米特（Lef）、甲氨蝶呤（MTX）、米诺环素（Min）、柳氮磺吡啶（SSZ）和生物制剂（Biologics），后者包括依那西普、英夫利昔、阿达木、利妥昔和阿巴西普。而对于2002年指南中推荐的其他DMARDs和刚开始在临床使用的其他生物制剂则未被列入此次建议中。ACR专家组解释其主要原因是这些未被建议的药物的不良反应相对较多，或临床上应用尚少，或只是未被推荐为RA的初始（首选）治疗药物，并非不能在临床使用。但是，应当指出这些“原因”并无A或B级循证医学依据。事实上，青霉胺、金制剂和硫唑嘌呤等DMARDs对国内的部分RA患者仍然适用。而且，我国的国情以及RA患者对这些药物的反应可能有别于西方国家。

        二、DMARDs联合治疗已成共识

        以此次ACR建议中的五种非生物DMARDs计算，可能的二联和三联方案可达170种之多。文献中提到或临床上已被使用的方案也多种多样。但究竟哪种联合方案最合理并无定论。此次ACR建议中提到的有循证医学依据和/或应用较多的方案有以下五种：MTX+HCQ，MTX+SSZ，MTX+Lef，SSZ+HCQ和SSZ+HCQ+MTX。事实上，从目前已有的临床研究可见，其他DMARDs联合治疗方案可能同样适用，只是尚乏大样本的临床研究，如Lef+HCQ，或Lef+SSZ等。应该强调DMARDs联合治疗适用于病情较重，病程较长或有预后不良因素的患者，并不是每个RA患者均必须联合治疗。

        此外，值得注意的是，本次ACR的建议将Lef与MTX一起相提并论，认为此两种药物均可作为RA的起始首选治疗药物（分别有A级和/或B级循证依据），HCQ可单独用于轻症RA ，与MTX，Lef或SSZ联用可用于中、重度，或有预后不良因素的患者（如有关节外表现、血清中高滴度自身抗体、或有早期关节破坏征象者）。但是对米诺环素（MIN）的评价和建议似乎过于积极，尤其是在该药的抗菌作用对RA患者长期应用的利弊尚乏研究，此时推荐使用可能并不妥当。

        该ACR建议主张SSZ单药治疗用于不同病情程度和不同病程的RA患者可能过于乐观，而且无A类或B类循证依据。已有研究证明对于中、重度RA患者应提倡SSZ与其他DMARDs联合应用[3,4]

        三、生物DMARDs治疗的适应症更加明确，与非生物DMARDs联用是原则

        在生物制剂治疗RA的适应症选择上，ACR建议依据病程长短、病情活动度以及有无预后不良因素而定。对于病程≥6个月、病情重或有预后不良因素，或对MTX和/或其他DMARDs反应不佳的RA患者可给予生物制剂治疗。对于病程在3~6个月、病情重的患者，或病程＜3个月，但考虑了价格因素的患者可使用生物制剂。由此可见，药物经济学在发达国家同样是患者使用生物制剂时考虑的因素。因此，在国内更应兼顾到患者的经济承受能力。

        该ACR建议主张使用生物制剂治疗的患者应联合应用MTX，未提及其他DMARDs。但笔者注意到已有研究证明生物制剂与Lef或环孢素A等非生物DMARDs联合应用同样有协同治疗作[5]。该ACR推荐意见不主张两种生物制剂联合应用，这一结论已成国际共识。

        四、重视DMARDs的不良反应及其临床研究

        该ACR建议中关于各种DMARDs的不良反应及其检测内容长达六页，对临床上可能遇到的感染、肿瘤及肝肾损害等问题均提出了建议，很值得借鉴。

        尽管尚缺乏A级循证依据，对于细菌感染、结核、带状疱疹、霉菌感染及严重的上呼吸感染者不应使用MTX、Lef和生物制剂；对于肝酶升高两倍以上、急性乙肝或丙肝患者，不应使用MTX、Lef、SSZ和生物制剂；对于未经治疗的慢性乙肝或丙肝患者，则不应使用MTX、Lef和生物制剂。而对于治疗后慢性乙肝或丙肝患者，应根据Child-Pugh分级决定是否可用SSZ、MIN或HCQ，达Child-Pugh B级或C级的患者不主张使用生物制剂。然而，对于慢性乙肝或丙肝患者使用各种DMARDs的推荐意见尚乏A级或B级循证依据。值得关注的是，国内病毒性肝炎患者众多，进行相关研究将有利于对上述问题的认识。

        使用生物DMARDs之前进行结核筛选仍然是该ACR推荐意见专家组的建议。对皮试硬结直径≥5mm者，在接受生物制剂治疗之前应予异烟肼抗结核治疗9个月。此建议并不一定适合国情，但目前国内尚缺乏相关的研究。因此，临床上需要来自国内的循证医学证据。

        2008年ACR对DMARDs治疗RA的建议还涉及到DMARDs和肿瘤的关系。对于骨髓增生不良或5年内有淋巴结增生性疾病病史的患者不应使用MTX和Lef。抗TNF-ɑ制剂也不应用于伴有淋巴增生性疾病的RA患者。对于生物和非生物DMARDs与其他肿瘤的关系尚缺乏有说服力的研究，ACR专家组无任何建议。

        此外，该ACR推荐意见对RA患者使用DMARDs时的血细胞减少、肾损害、心功能不全、妊娠和哺乳期及围手术期用药等均有建议，但缺乏A级或B级循证依据，其结论与以往发表的RA治疗指南或专家共识中的建议无明显不同，在此不赘述。

        综上所述，刚发表的ACR2008年DMARDs治疗RA的建议很值得借鉴。它一方面强调了非生物和生物DMARDs在RA治疗中的重要作用，对不同DMARDs用于RA治疗的原则及循证依据进行了介绍。另一方面则重点对DMARDs应用中必须关注的肝炎、结核、肿瘤以及肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。尽管有些建议可能尚无有力的循证医学证据，或不一定符合我国的国情，但仍然有一定的参考价值。其中的一些问题是目前国内外正在进行或尚需研究的临床课题。同时这些问题的提出也更可以促使我们去探讨和认识。“他山之石，可以攻玉”。毫无疑问，该建议的发表对国内RA的治疗和研究将有很好的促进作用。

        【参考文献】

        [1]      Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American college of rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatiod arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59(6) : 762-784

        [2]      American collage of rheumatology subcommittee on rheumatoid arthritis guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46(2):328~346

        [3]      Mőttőnen T, Hannonen P, Leirdalorepo M et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in eraly rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999; 353:1568-1573

        [4]      O’Dell JR,  Robet L, Gail P et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications. Arthritis Rheum 2002; 46(5): 1164~1170