CKD的CVD新危险因素——华东肾脏病会议精选15

CKD的CVD新危险因素

上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科  陈晓农 陈楠

        慢性肾脏病（CKD）是值得广泛关注的公共健康问题，发病率逐渐上升，同时带来了严重的后果和经济问题。目前肾病学者越来越关注CKD与心血管疾病（CVD）的关系，CKD不仅与CVD有关，而且比急性进展中的肾功能衰竭更容易死于心血管疾病，CVD是 CKD最常见的死亡原因。

        一、CKD中CVD的流行病学特征

        流行病学调查资料显示，CKD患者中CVD的发生率和死亡率均明显高于相同年龄段的普通人群。HOPE研究结果：在血肌酐≥1.4mg/dL的患者中，CVD的发生率为10.6%；CCP研究显示：在血肌酐≥1.5mg/dL的人群中，CVD的发生率为36.7%；而CARE研究的结果是在内生肌酐清楚率≤75ml/min的人群中，CVD的发生率为41.1%。虽然不同研究资料所调查的人群不同，但结果都显示出CKD人群中CVD的发生率是明显增加的。在CKD患者中，因CVD导致的死亡率是肾功能正常人群的10~30倍。在终末期肾衰维持血透的患者中因CVD导致的死亡率高达50%以上。Culleton等对6233名社区轻度肾功能不全患者（血肌酐为120～265umol/L）进行的长达15年的前瞻性研究结果显示，该组患者CVD的发生率是无肾脏病患者的2倍。ESRD患者CVD的发生率更高，在病人开始透析治疗时， 75％的患者合并LVH，40％的患者有CAD、CHF的发生。透析（血透或腹透）患者的CVD年死亡率达9％，是普通人群的30。我国上海地区对1093例CKD 4～5期患者调查显示：CVD的发生率为86％，CVD相关死亡率占44.2％。候凡凡等对全国五省市自治区1239例CKD患者的CVD患病率调查结果显示：CVD中最常见的是LVH，其总发病率为58.5％，CKD 5期患者中合并LVH者为65％。我院根据患者的临床表现、生化指标及胸片、心电图、心超检查的结果，对CKD患者进行了CVD（包括CAD、LVH和CHF）的患病率调查，结果显示， CVD患病率分别为：CKD  1期5.13%、CKD 2期17.24%、CKD 3期27.86%、CKD 4期26.92%、CKD 5期47.49％，CVD在CKD 1期即已出现，随CKD的进展其患病率不断提高。维持透析患者的CVD患病率高于CKD各期。

        二、CKD患者CVD的危险因素

        CKD患者CVD的并发症及其死亡率为什么居高不下，主要是由于在CKD患者中存在着两方面CVD危险因素：即传统的危险因素和非传统的危险因素。1、传统危险因素包括：年龄、性别、高血压、高血脂（LDL升高、HDL下降）、糖尿病、吸烟、肥胖、绝经、体力活动减少、精神压力及CVD家族史等。

        2、非传统因素包括：肾小球滤过率下降、蛋白尿、贫血、营养不良、高凝状态、容量负荷增加、脂代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、血管钙化、氧化应激、微炎症状态、RAS系统活性增强等。

        3、“新”危险因素包括：与动脉粥样硬化发生发展相关的主要非传统危险因素：高同型半胱氨酸血症、氧化应激、脂代谢异常和炎症反应；微量白蛋白尿、GFR下降。

        三、CKD的炎症与氧化应激

        微炎症状态学说：对健康人群和CKD非透析和透析患者的研究发现，以C反应蛋白（CRP）和IL-6作为炎症活动的标志，即使是正常范围内的轻微升高也提示将来可能发生CVD，持续性轻微炎症活动与亚临床动脉粥样硬化有关，从而形成了“微炎症状态”学说。炎症反应本身对动脉的脂蛋白移动有显著作用，炎症介质如TNF-α、IL-1、巨噬细胞集落刺激因子能增加LDL与内皮、平滑肌细胞的结合，促进内皮细胞的损伤过程。近年来认为，动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病，晚期CKD患者体内普遍存在微炎症状态，机体产生的细胞因子及炎症介质与动脉粥样硬化的形成密切相关。

        氧化应激反应：氧化应激是体内重要的生物分子损伤后的结果，它的发生来自氧自由基前体产生的增多和/或自由基防御机能的损害。CKD时血浆中抗氧化物质的活性降低，透析中抗氧化物质、维生素C、维生素E丢失，红细胞膜上丙二醛水平升高，还原型谷胱甘肽水平下降，血浆和红细胞中超氧化岐化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶活性均降低，使得CKD患者体内氧化应激反应增强，产生特征性的终末氧化产物，如氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）,它进一步上调VCAM-1、ICAM-1和MCP-1的表达，增强白细胞与血管内皮细胞的粘附与游走，使之易于进入损伤部位，最终引起炎症。CKD患者体内存在氧化/抗氧化失衡，即活性氧生成增多和抗氧化系统活性降低，氧化应激水平增高。有研究显示，CKD患者随着肾功能的恶化，血中氧化应激标志物晚期氧化蛋白产物（AOPP）以及非对称二甲氨酸（ADMA）水平增高，而AOPP与ADMA水平与CKD患者动脉粥样硬化密切相关。

        四、微量白蛋白尿、GFR下降与CVD

        英国一项对23964例病人的调查显示：微量白蛋白尿（MAU）是CVD绝对的高危因子。在另一项研究中，研究者对840例成年起病的糖尿病患者进行了12年的随访，发现出现MAU的患者与无MAU患者相比，CVD死亡的相对危险性是1.84，而蛋白尿患者CVD死亡相对危险性是2.61，MAU和蛋白尿与CVD死亡率显著相关。HOPE、PREVENT和MONICA研究均提示MAU是心脑血管不良事件发生的危险因素，LIFE、UKPDS和IRMA2等研究显示，降低MAU有助于减少心血管不良事件的发生。MAU是反应心脏和肾脏小血管病变的标志，现认为MAU是糖尿病病人CVD预后和其他致死因素的危险指标，可通过如下观点来解释：（1）MAU个体传统危险因素发生率更高；（2）MAU能反映内皮功能异常、血管渗透性增加、凝血纤溶系统异常；（3）与炎症标志物有关；（4）更易出现终末器官损害。

        GFR下降与CVD发生以及危险因素增高有一定关系。GFR下降时，收缩压水平、总胆固醇及HDL-C等改变更明显，同时糖尿病、左室肥厚、缺血性心脏病和心衰发生率更高。近期研究发现，肾功能与冠脉病变严重程度有关，如曾发生胸痛并经过血管成形术的女性，肌酐升高是冠脉疾病的独立危险指标。另外，GFR下降也与CVD结局有关。尤其在高危人群中，GFR下降是CVD结局和各种因素导致死亡的独立预测因子。分析原因如下：（1）与CVD非传统危险因素增高有关；（2）可能导致传统危险因素（高血压、血脂异常）恶化；（3）GFR可能成为血管疾病严重程度的标志物；（4）GFR下降病人很少接受治疗，如ACEI、阿司匹林、抗血小板、溶栓或PTCA等，如接受上述治疗可能获益。（5）GFR下降本身可能成为心肌重塑进展和心功能异常的危险因素。