应继续重视经典的缓解疾病抗风湿药

《中华医学杂志》2008年7月15日第88卷第27期 p1873-1874

应继续重视经典的缓解疾病抗风湿药

杨岫岩（广州510080，中山大学附属第一医院风湿免疫科）

        “喜新”是人类的天性，新药容易获得医生和患者的青睐，这也是情理中的事。然而在临床上，昂贵的新药未必全方位地优于价格低廉的经典老药，用药恰到好处最重要。用最有效、最安全和最便宜的药物治疗疾病，才是我们医生的追求。外出会诊时常见到，红斑狼疮（SLE）患者使用过吗替麦考酚酯（MMF）效果不理想，就被认为已经用上最好的药，尽了最大的努力，殊不知患者还没有用过最经典的环磷酰胺（CTX）。一些关节炎患者还没有用过甲氨蝶呤（MTX），就先用上了昂贵的生物制剂。类似现象愈来愈普遍，有必要呼吁继续重视经典的缓解疾病抗风湿药（DMARD）的临床研究和应用。

        一. 新药未必优于传统老药

        新药有商家的学术推广，而经典老药常成为打击的对象。CTX就是一个娄被“攻击”，却未被超越的经典药物。

        1990年代初，相关学术会议常常谈论环孢素A（CsA）治疗狼疮肾炎优于CTX的话题，但1990年代末生产CsA的厂家淡出了其学术推广，因为CsA治疗狼疮肾炎并不优于CTX。步CsA的后尘，MMF的生产厂家力推其治疗狼疮肾炎的疗效和安全性均优于CTX，但2007年的一项治疗狼疮肾炎的国际多中心的随机对照试验显示，在疗效和安全性方面，MMF均不优于CTX，导致厂家决定，2007年10月1日起停止MMF在非移植领域的学术推广，并撤销了相应的市场部。

        实际上，CsA和MMF作为免疫抑制剂，均是有效的抗风湿药。MTX与CsA联合治疗类风湿关节炎（RA）的强度几乎优于其他DMARDs的组合。MMF取代CTX治疗狼疮肾炎，不是疗效优于CTX，而是避免CTX的性腺毒性。新型药物的问世，为临床治疗疾病提供有效的武器，关键在于准确的定位。

        生物制剂治疗RA，近期疗效几乎是前所未有。并且有研究显示其具有阻止病变进展，甚至修复损害的疗效。但是其昂贵的价格，导致美国在近期需要修改医疗保险政策。即便是经济实力雄厚的美国医疗保险业都承受不起如此昂贵的药价，那么我国刚准备起步的医疗保险业肯定更加难以承受。

        虽然生物制剂治疗RA是抗风湿治疗的一个革命性的进步，但仍然强调其与经典的抗风湿药MTX联合使用，才能发挥较佳的疗效。各种生物制剂均只是抑制关节炎病理机制中的一个关键环节，如果没有与经典的细胞毒免疫抑制剂联合使用，一旦撤药或抗抗体的产生导致药物失效，将会出现病情的反跳。

        二．甲氨蝶呤（MTX）

        MTX是风湿科应用最广的药物，近几年来在美国风湿科医生处方药用量中，MTX排名第一。MTX是一个价格非常低廉的古老药物，问世于1948年。1951年开始有报道其治疗银屑病、银屑病关节炎、RA等获得较好疗效。美国FDA1971年批准其治疗银屑病；1988年批准其治疗活动期RA。从此，MTX迅速被全球风湿科医生接受，并已证明它是一个疗效高、起效快、耐受性好，以及效益／毒性之比令人满意的DMARD。而今，MTX不但被用于治疗RA，也用于治疗其他自身免疫介导的风湿性疾病，包括皮肌炎、SLE、血管炎等。到目前为止，甚至今后相当一段时期内，MTX是一个治疗RA不可取代的药物。作为经典药物MTX为大家所熟悉，不必在此讨论其常规用法。但最近一项具有循证医学意义的临床试验证实，治疗RA的疗效注射MTX优于口服MTX。

        MTX可以口服给药，也可以注射给药。一直以来大家普遍相信，两种给药方式具有同等的疗效。然而，长期以来笔者的经验认为，MTX注射给药的疗效显著地优于口服给药。十几年来我们科室在RA诱导治疗阶段，均坚持以注射给药为主。2003年，Kurnik等[1]在Crohn病人群中比较了口服和皮下注射MTX的生物利用度发现，与皮下注射比较，口服给药的生物利用度差异较大，平均值为0.73，95%可信区间为(0.62-0.86)。2004年，Alsufyani等[2]对61例口服MTX无效或不能耐受副作用的少年型特发性关节炎改用皮下注射，3个月后76%的患者获得改善，并且副反应低于口服给药。2008年初，第1个多中心随机双盲对照试验，比较口服和皮下注射MTX治疗RA的临床试验显示，在疗效方面皮下注射MTX显著地优于口服，而耐受性差异无统计学意义[3]。

        近年来，国际上开始注意到注射MTX优于口服，并且已经有多中心随机双盲对照试验证实了这一假说。注射MTX在国外主要采用皮下注射，而国内主要采用静脉注射。笔者复习了MTX注射剂型的说明书，国产的没有标明可以皮下注射，而国外的有标明皮下注射。虽然皮下注射和静脉注射具有同等的疗效[4]，但后者显著地增加了患者的痛苦、治疗的风险、护士的劳力和注射的费用。真诚希望皮下注射的MTX早日在国内上市。

        三．环磷酰胺（CTX）

        CTX是风湿科最常用的免疫抑制剂之一，也是临床应用了半个世纪的经典老药。在治疗重症风湿病，如危重的SLE、ANCA相关性微小血管炎等，它常具有挽救生命的作用；而对顽固性病症，它可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。在CTX的使用方法和感染的防治等方面，大家都比较熟悉，这里只讨论CTX的卵巢毒性和出血性膀胱炎的问题。

        1．卵巢毒性问题：SLE好发于生育年龄女性。随着治疗学的进步和该病长期缓解率的提高，在SLE治疗中保护卵巢功能的问题显得日益突出。重症SLE，尤其是WHO-IV型的狼疮肾炎，CTX是诱导治疗的主要药物。然而，CTX的卵巢毒性是肯定的，在部分病人身上，诱导缓解所需的CTX剂量，已经足以导致卵巢衰竭。根据文献和笔者的研究，卵巢对CTX的耐受性与累积剂量、年龄等因素有关[5]。随着年龄的增加，卵巢对CTX的耐受剂量下降。临床上需要对此有所认识，并根据年龄限制CTX的最高累积剂量，才能有效防止卵巢衰竭的发生。在此，笔者提出“年龄与CTX的卵巢危险剂量关系”的假说，期望使卵巢衰竭的发生率降低。假说认为：“以30岁为界限，CTX累积剂量8克为卵巢的危险剂量。年龄每降低1岁，CTX可以增加1克；年龄每增高2岁，CTX需要减少1克。”如果按照这个假说，卵巢在18岁可以耐受20克、在25岁可以耐受13克、在36岁可以耐受5克、在40岁可以耐受3克的CTX，到了46岁以后，卵巢已经不能耐受CTX。然而到了更年期以后，如果病情需要使用CTX，就不需要顾忌卵巢毒性的问题了。这只是一个假说，期望按照这个假说，分年龄限制CTX的累积剂量，可以使90%以上的女性SLE避免CTX的卵巢损害。这只是一个假说，有待进一步临床研究的修改和确定。

        2．出血性膀胱炎的问题：大量国外的文献显示，CTX治疗风湿免疫病可出现出血性膀胱炎，继之膀胱纤维化、膀胱癌。CTX治疗风湿免疫病诱发出血性膀胱炎的概率在国外高达2%~40%[6]。然而，国内风湿免疫科医生几乎没有遇见CTX诱发出血性膀胱炎的副作用，这是一个值得我们深思和研究的问题。目前笔者正在运用临床流行病学的队列研究策略，随访CTX各种给药方案诱发出血性膀胱炎的危险性。如果能够证实这一副反应罕见于中国风湿病人群，则可以对CTX治疗风湿免疫病提出一些有别于西方人的诱导和维持治疗方法，进一步提高我国风湿免疫病的缓解概率。

        四．雷公藤制剂

        雷公藤是我国传统医学用于治疗风湿病有效的药物。虽然雷公藤制剂尚未进入国际市场，尚未被西方的临床医生所认可。但我们的经验是雷公藤制剂在SLE和血管炎方面的疗效仅次于CTX，对关节炎的疗效仅次于MTX。雷公藤的抗风湿作用优于抗疟药和柳氮磺吡啶，甚至不亚于硫唑嘌呤。

        雷公藤突出的副作用是性腺毒性，长期使用可以导致卵巢早衰和不育。因此雷公藤制剂的适应症应该以更年期以后的老年风湿病为主，年轻患者使用雷公藤需要限制疗程（如3个月）。从事雷公藤事药学研究的学者们，下一步的研究重点应该是如何将雷公藤制剂（如雷公藤多甙）以治疗老年风湿病的药物，推向国际市场。希望不要在将来看见外国人用雷公藤的成分获得专利保护后，以高价进口给中国，而我们使用自己的传统医学制剂却变成了侵权。

        总之，我们在为新药的到来，为临床增加了新的治疗武器而振奋的时候，仍然需要重视经典好药的临床研究和应用。

        参考文献

Kurnik D, Loebstein R, Fishbein E,et al. Bioavailability of oral vs. subcutaneous low-dose methotrexate in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther，2003，18:57-63 Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA,et al.The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol, 2004,31:179-182 Braun J, Kästner P, Flaxenberg P,et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum,2008,58:73-81 Huber A, Tüting T, Bauer R,et al. Methotrexate treatment in cutaneous lupus erythematosus: subcutaneous application is as effective as intravenous administration,Br J Dermatol, 2006,155:861-862 杨岫岩，朱旬，梁柳琴，等. 环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮导致卵巢功能衰竭的相关因素分析. 中华医学杂志，2005，85：960-962 Klein FA, Smith MJ. Urinary complications of cyclophosphamide therapy: etiology, prevention, and management. South Med J, 1983, 76:1413-1416