对欧洲抗风湿病联盟《全身糖皮质激素治疗风湿病建议》的再认识

北京大学人民医院风湿免疫科   刘 栩  栗占国 教授

         [中图分类号]R593.2 [文献标识码]A  [文章编号]1671-945X（2008）09-0061-04
   糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）治疗风湿病最早可以追溯到1949年，美国的Hench等对一例类风湿关节炎患者进行治疗，开创了此类药物在风湿病应用的先河。此后，GC被广泛应用于多种风湿病之中，并成为临床医生的有力武器。尽管如此，GC在风湿病中应用的依据多来自于临床经验的积累，循证医学证据尚少，在临床工作中GC应用不规范的问题仍比较常见。
         为使GC的应用更为规范化，减少不良反应，2007年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）召集了来自13个国家的20名风湿病学专家组成研究小组，对关于GC治疗风湿病的文献进行了全面检索和整理，通过Delphi方法（见备注），最终从150余条建议中筛选出10条并进行循证分析，发表了以循证医学为基础的《全身应用糖皮质激素治疗风湿病建议》（J N Hoes，J W G Jacobs，M Boers，et al.2007）。为方便临床医师应用和掌握，本文将此10点建议和循证分析结果（表 1）进行进一步的分析和解读。
         严格掌握GC的适应证和注重危险因素的评价
         由于其抗炎及免疫抑制作用，GC已用于多种自身免疫病的治疗。然而，需要注意的是并非所有风湿病均可用GC治疗，需要严格掌握适应证，并遵循个体化的治疗原则。对于重症结缔组织病患者，不可一味通过增加GC剂量和疗程控制病情，而应尽早加用免疫抑制剂，以免带来不必要的风险（栗占国.2007）。
         该建议认为在给予患者GC治疗前应充分考虑到可能出现的不良反应，评估患者出现不良反应的危险因素，并将此作为决定GC治疗必要性及剂量的重要参考因素。对于那些存在较多危险因素，可能出现严重不良反应的患者应考虑适当减少剂量。这些危险因素包括高血压、糖尿病、消化性溃疡、近期发生的骨折、白内障、青光眼、（慢性）感染、血脂异常以及合并应用非甾体抗炎药等。在治疗期间，应根据患者出现不良反应的危险因素、GC用量和时间对患者的体重、血压、浮肿情况、心功能、血脂、血（尿）糖以及眼压等进行监测。GC与非甾体抗炎药合用的患者，应给予适当的胃保护治疗，包括质子泵抑制剂（PPIs）、米索前列醇或换用选择性COX-2抑制剂。建议认为，PPI及米索前列醇可以有效降低胃十二指肠溃疡发生的风险；选择性COX-2抑制剂在控制消化道症状方面优于传统NSAID+PPI，同时在用药选择时应兼顾是否存在心血管系统的危险因素。

         该建议还指出：由于患者对不良反应的认识往往与医生不同，未经充分教育的患者不规范治疗的比率显著增加。因此，应将可能出现的不良反应及危险因素与治疗的必要性充分告知患者，以增加患者在长期治疗中的依从性。但这一意见尚缺少随机对照研究证据，尽管如此，建议指出，如将较长时间进行GC治疗，应给每位患者建立“GC治疗卡”，注明GC治疗开始的日期、起始剂量以及减量和维持方案等，以利于增加患者对药物安全性及毒副作用的认识。


         正确的GC剂量和疗程是安全用药的关键
         如何把握GC治疗的剂量和疗程是规范化治疗的核心问题。目前临床使用的治疗原则多来源于专家意见和经验，缺乏大样本循证医学证据，尽管多年来一直被临床医生广泛应用，但在有些方面仍存在不合理之处。例如，Badsha和Edwards于2003年发表在Sem Arthritis Rheum的一篇文章引用大量数据证明临床常用的冲击剂量，即甲基强的松龙1 g/d、连续3天对系统性红斑狼疮有强大而迅速的免疫抑制作用，但显著增加了感染的风险，减少冲击剂量可能降低这种风险且同样有效（Badsha H，Edwards CJ.2003）。由此可见，充分利用循证医学证据和各种临床治疗指南，准确把握治疗的尺度，对患者进行规范化治疗是GC在风湿病治疗中的一个重要话题。

         GC的应用必须遵循个体化的原则，根据患者的具体病情而定，切不可一概而论。同一剂量的GC在某些患者中可能起到很好的治疗作用，但在另一些患者中则会带来明显的不良反应。本建议指出，起始剂量、如何减量以及长期维持量取决于所患风湿病种类、疾病活动程度、危险因素以及患者的个体反应性。应根据病情选择合适的起始剂量并随时调整。同时，本建议强调根据疾病症状的节律及自身GC分泌的昼夜节律特点而决定给药时间。绝大多数患者应晨起顿服，一方面可以减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用，降低对患者自身GC分泌的影响，另一方面某些炎症因子或前炎症因子在清晨是分泌高峰，晨起顿服可以更有效的起到抗炎作用。

         此外，该建议还强调在病情得到缓解或疾病活动度较低的情况下应逐渐减量，如需要长期GC治疗，应维持最小治疗剂量，并定期评估是否有继续应用的指征。值得一提的是，ACR在2004年发表的对系统性红斑狼疮GC治疗的专家共识中也有类似推荐。即使对于中重度SLE患者，在诱导缓解后8～12周，多数患者的GC剂量可以减至7.5 mg qd以下，部分患者甚至可以在继续用药一定时间后停用（Ad Hoc Working Group on Steroid-Sparing Criteria in Lupus.2004）。综上所述，GC的使用不宜大剂量、长疗程，而应在控制症状及患者一般状况改善后尽快减量，并及时加用免疫抑制剂。

         对于GC剂量分组以及多大剂量可以称为冲击治疗，学术界尚存在一些争论，2004年Buttgereit等根据GC的作用机制将其剂量进行了分组，目前这种分类方式为多数临床医生所接受（见表2）。归纳起来，GC的作用机制可首先根据是否作用于基因组DNA影响基因转录分为两种：①基因水平机制：最经典，GC通过与胞浆受体（cGCR）结合，进入细胞核，作用于靶基因的基因组DNA，抑制炎症因子转录。②非基因水平机制：GC在胞浆中通过分子伴侣等小分子蛋白直接对炎症因子产生抑制作用，无需作用于DNA，不影响基因转录。在非基因水平机制中又可根据GC是否与胞浆受体（cGCR）特异性结合分为特异与非特异两种。如需与cGCR结合，称为特异性非基因水平机制；如不需cGCR介导则称为非特异非基因水平机制。由于特异性非基因水平最早被人们所认识，目前大多数文献中“非基因水平机制”特指这种特异性非基因水平机制。

         由表2可以看出，在小剂量应用时，只有50%的胞浆GC受体被占据，非基因组机制未发挥作用；中、大剂量GC则可占据全部胞浆GC受体，非基因组机制开始发挥作用；而超大剂量及冲击剂量的GC之所以有更高的疗效，主要是非基因组机制的作用。在冲击治疗剂量时，GC可以穿过细胞膜，导致细胞离子通透性改变，直接引起免疫抑制效果。这种分类方法的意义在于，肯定了非基因组机制在冲击治疗剂量时发挥的作用。

         注意糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）的防治

         大样本随机对照研究结果显示，补充钙及维生素D可以降低GC导致的骨丢失及骨折风险。但是，这两种治疗对于GIOP而言仍显不足，而双膦酸盐可以有效预防和治疗GIOP。该建议指出，强的松剂量≥7.5 mg/d且持续超过3个月者，应补充钙和维生素D。并应根据患者是否存在GIOP的危险因素决定是否加用双膦酸盐。GIOP的危险因素包括骨密度值降低、女性、高龄、绝经后以及低体重指数，其中较大GC的剂量和骨密度减低的患者更易出现骨折。ACR已发表了治疗GIOP的指南，本建议也根据此指南给出了预防GC所致骨质疏松的参考建议（见图1）。

         特殊情况时的应用

         对于服用GC期间的部分特殊问题，本建议也明确给出了治疗意见，包括：

         1.外科手术

         GC治疗超过1月的患者如将进行手术，须在术前和术后给予足量的GC替代治疗，以防止可能发生的肾上腺皮质功能不全。风湿病本身以及长期服用GC治疗都可能导致患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能异常，自身分泌的肾上腺皮质GC相对不足，而手术期间的应激状态加剧了这种肾上腺皮质功能的相对不全。肾上腺皮质功能不全的发生与服用GC的剂量、种类、时间以及个体对GC的敏感性等因素有关。具体来讲，中等大小的手术可以考虑术前给予氢化可的松100 mg静点；而较大手术可于麻醉前给予氢化可的松100 mg，此后每8小时重复，共静点4次。术后GC剂量可每日减半至术前水平[1]。

         2.妊娠和哺乳

         建议认为，妊娠期妇女的GC治疗对母婴而言无额外的不良反应。对母体而言，与未服用GC的患者相比，服用GC未增加不良反应的发生率。当然，妊娠相关的不良反应如：高血压、糖尿病及骨质疏松发生的危险性可能增加，但目前尚无证据证实。对胎儿而言，尽管大剂量GC可能导致低出生体重，但总体来讲，小剂量GC不影响胎儿的生长发育，FDA也认为GC无致畸性（B级证据）。对于哺乳期妇女，小剂量GC是安全的，服药4小时后哺乳可以进一步增加安全性。

         3.生长发育

         接受GC治疗的儿童应定期检查生长情况，并应考虑给予生长激素替代治疗。GC可能导致儿童的生长发育迟缓，生长激素可以预防GC引起的发育不良。几项对幼年慢性关节炎患者的研究结果提示，生长激素可以增加接受GC治疗患儿的身高，治疗周期一般为2～4年。然而，由于生长激素价格较高，且需要肌肉或皮下注射，其治疗受到一定限制。总之，对处于生长发育期的儿童，应建议同时接受儿科医生的治疗指导。
         总之，对此建议的深入理解不仅可提高患者临床应用GC治疗中的安全性，同时也为今后的临床研究和患者教育奠定了基础。但是，从证据分级角度来看，上述许多建议的分级为Ⅳ级，即主要来自于专家意见，而缺乏直接有力的证据，因此，针对我国患者自身特点，开展设计严谨的试验研究极为必要。

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         专家简介
         栗占国，主任医师、教授、博士/博士后导师，北京大学人民医院风湿免疫科主任，中华医学会风湿病学分会候任主任委员，《中华风湿病学杂志》总编，中国免疫学会理事、临床免疫学分会副主任委员，北京免疫学会常务理事，国家杰出青年基金获得者。发表论文220篇，包括英文论文30余篇。先后获得中华医学科技进步奖，北京市科技进步奖等多项奖励。
[         注] Delphi即德尔菲法，本质上是一种反馈匿名函询法。德尔菲（Delphi）是古希腊地名，该方法最早出现于20世纪50年代末，是当时美国为了预测在其“遭受原子弹轰炸后，可能出现的结果”而发明的一种方法。该方法主要用于预测和专家咨询的需要，广泛用于决策分析和编制规划工作。其大致流程是：在对所要预测的问题征得专家的意见之后，进行整理、归纳、统计，再匿名反馈给各专家，再次征求意见，再集中，再反馈，直至得到稳定的意见。是一种利用函询形式的集体匿名思想交流过程。它有区别于其他专家预测方法的三个明显的特点，分别是匿名性、多次反馈、小组的统计回答。