为什么罹患高血压男女有别?论血管紧张素Ⅱ受体的功与过

为什么罹患高血压男女有别?论血管紧张素Ⅱ受体的功与过。
高血压杂志 2008年52期615页

在比格马利恩,亨利•希金斯曾感慨道“为什么女人不如男人？”但是当亨利了解到高血压的患病情况时也许他更应该感慨为什么男人不能像女人一样。与同龄男性相比，女性在其一生中血压水平以及患高血压的几率都要低很多。我们迫切需要弄清其中的缘由，只用了解女性在高血压这种具有潜在危害性疾病中的保护机制才能最终得出普遍应用于人群的新疗法。美国心脏协会的统计数据显示仅在美国一年高血压的患病人数就高达7300万人并有超过5万人死于高血压病。高血压如得不到有效控制将导致心功能衰竭、心肌梗死、脑卒中以及肾功能衰竭。很遗憾的是，虽然目前90%以上的高血压病为原发性高血压但是我们对于原发性高血压病的发病机制尚不明了。

桑普森等人一致推荐指出，在这篇文章中所提到的血管紧张素II诱导的高血压模型显示：血管紧张素II受体(AT2R)为揭开高血压发病在男女性别差异上的神秘面纱提供了重要的线索。由于血管紧张素II拮抗剂在临床高血压的治疗中非常有效，血管紧张素II 制剂在高血压病建模时被广泛应用。事实表明血管紧张素II拮抗剂和血管紧张素I受体阻断剂对于绝大多数高血压病人治疗有效，由此可以推断原发性高血压是血管紧张素II依赖性的。此研究所建之模型揭示的机制提示与临床密切相关。在大剂量组中注射血管紧张素II（400-800纳克/公斤体重•分钟）可以在数小时内出现一个血压迅速上升的高峰。而在小剂量组中血管紧张素II（100-200纳克/公斤体重•分钟）仅能在数天内增加平均动脉压（MAP），并不会出现迅速急剧的升压效果。

正如传统的生物医学研究惯例一样，迄今为止的绝大多数高血压研究在选材时均选用了雄性动物。然而对于雄性生物研究中所得出的机制是否能够适用于雌性目前尚不得而知。但是目前已经明确的是在高血压病罹患的问题上，男性与女性的患病率有着显著的差异。女性在55岁之前血压水平和高血压病发生率都比同龄男性要低。然而随着年龄的增长，归因于女性更年期的到来以及同龄男性高血压病患心脑血管病死亡率的增加，女性高血压的发病率逐渐增加并超越男性患者。

虽然高血压相关性的研究很少在设计时考虑到性别因素，但是在仅有的考虑上述因素的研究中所建之模型均提示性别差异在高血压病是明确存在的。例如自发性高血压大鼠模型、天竺和以色列食盐敏感大鼠以及转基因大鼠等。作为引入模型的路易鼠需分别注射醛固酮、醋酸泼尼松以及联合应用果糖和胰岛素。在注射血管紧张素II的高血压模型中亦可观察到性别差异的存在。大剂量血管紧张素II（800纳克/公斤体重•分钟）注射后的观察显示C57/Bl6雌性小鼠的平均动脉压要低于雄鼠。更能说明问题的是在顺序注射血管紧张素II （700纳克/公斤体重•天）十天后观察发现斯普拉-道来(氏)大鼠血压水平雄性有所升高而雌性没有任何变化。另外血管紧张素II以400纳克/公斤体重•天剂量注射两周后观察显示斯普拉-道来(氏)大鼠雄性血压上升水平近似雌性的两倍（雄性42mm Hg，雌性24mm Hg），桑普森等人一直支持上述结果。上述研究显示大鼠的基础血压并没有差异，从中我们可以推断只有在病理情况下才会出现性别差异，并可以量化预测。

桑普森等在小剂量注射血管紧张素II（50纳克/公斤体重•分钟）后监测小鼠平均动脉压时发现了一个有趣的现象。虽然小剂量的血管紧张素II注射对雄性小鼠血压没有影响，但却能显著减低雌鼠的平均动脉压，而此现象能够被血管紧张素受体拮抗剂 PD123319所阻断。并且与雄鼠相比，他们还发现雌鼠在肾脏和左心室编码血管紧张素II受体（AT2R）的mRNA含量明显增高（其中肾脏300倍、左心室6倍）。血管紧张素II受体（AT2R）表达在性别上的差异导致雌性小鼠肾脏和心脏编码AT2R和血管紧张素I亚型(AT1aR和AT1bR)的mRNA显著高于雄鼠。此研究显示上述结果与雌鼠血管紧张素II受体相关，而雄鼠无效可能与其靶器官组织中血管紧张素II受体水平较低有关。由此可以推断雌鼠血管舒张与收缩的平衡功能要好于雄鼠可能与血管紧张素II受体和血管紧张素I受体分布的比例有关。此研究的结果进一步延伸可以得出血管舒张/收缩功能在性别上的差异是因为肾素-血管紧张素系统（RAS）中血管紧张素I（七肽）与血管紧张素II比率有区别。

前述雄鼠血管紧张素II受体的研究显示此受体与血压的调控有关。同窝出生的小鼠中，雄鼠在阻断血管紧张素II受体后收缩压轻度升高并可在容量负荷增加时出现更为迅速而显著的血压升高。在阻断血管紧张素I受体雄鼠肾脏依赖与非依赖性高血压模型中血管紧张素II受体所起到的调节作用尚存在争议，例如血管紧张素II在其受体缺乏时的高敏感性能够反射性使得血管紧张素I受体水平升高。很遗憾的是由于研究人员认为可以从中推测在同窝出生的小鼠中可以客观的得出结论，即雌鼠在两个能够调控血压的重要靶器官组织中具有高水平血管紧张素II受体表达，故而没有观察雌鼠血管紧张素II受体阻断后的情况。研究中外周血管血管紧张素II受体的高表达亦支持此受体参与血压的管理调节。虽然在雄性斯普拉-道来(氏)大鼠心内注射包含血管紧张素II受体血管紧张素II受体的腺病毒后没有观察到平均动脉压的上升，但是在血管紧张素II受体过度表达的个体血管紧张素I受体拮抗剂在血压调控中起到了更为有效的作用。由于在应用血管紧张素I受体拮抗剂后可以导致雌鼠血管紧张素II受体过度表达此研究依旧没有以雌鼠作为对照观察对象。

血管紧张素II受体阻断性研究必须考虑到可能影响到血压调节的代偿性机制如血管紧张素II受体过度表达可以混淆非血管紧张素II受体的级联放大效应。在桑普森等人的研究中雌鼠肾脏和心脏中血管紧张素II受体的表达水平是自然高于雄鼠的，与研究干预无关。此研究表明雄鼠在应用大剂量血管紧张素II后血压升高是由于血管紧张素II受体介导的作用与血管内皮的介质如缓激肽、一氧化氮、环磷酸鸟苷等在血管紧张素I受体介导的血管收缩功能弱化障碍而导致。

此研究是非常令人振奋的，其数据不仅直接证明了血管紧张素II受体介导的血管收缩与舒张功能在雌鼠的血压调节中起重要作用，还有可能像我们揭示血管紧张素II依赖性高血压模型中雌鼠血压水平较雄鼠低的机制。上述结果在某种程度上可以解释为什么女性高血压患病率要低于男性的原因。并且上述研究还提示增加血管紧张素II受体的活性可能成为治疗高血压的另一有效方法。这种平均动脉压在性别上的差异是否在循环中血管紧张素II水平增高时同样存在于生理条件下将有可能被深入研究，例如在低钠或低钾饮食或在增加血管紧张素II的病理生理情况下如出血后应激反应等。在后面几种情况下，由于血管紧张素II介导的血管舒张弱于女性，男性可以从中获益。

与男性相比女性心脏和肾脏中血管紧张素II受体的高表达可能是由性激素水平决定的。Armando等19人研究显示正常的成年雌鼠比卵巢切除后雌鼠肾脏血管紧张素II受体表达水平高。虽然小鼠膀胱的研究提示睾酮能够降低血管紧张素II受体的表达数量，其与从雄性激素的关系仍尚不明确。

关于血管紧张素II受体另一项吸引人的研究是关于其在X染色体上的定位。染色体核型XY的男性从母系X染色体中获得血管紧张素II受体，然而在核型为XX的女性其血管紧张素II受体表达来源与父母双方的X染色体概率分别为50%。女性作为X染色体的杂合子在人类的健康与疾病中及重要作用，并可避免X连锁遗产性疾病在女性中发生。Zivkovic等10人在最近的研究中报道血管紧张素II受体的功能多态性与高加索男性人种原发性高血压密切相关。我们必须弄起初的是这种基因纯合子/杂合子与高血压的联系是否在女性中也存在。

X染色体嵌合现象并不是男性与女性之间唯一的基因差别。虽然在女性XX细胞中第二条X染色体被灭活，但此种灭活具有不完全性，仍然有17%的基因可以保留活性。因而我们不仅要评估性腺激素对于血管紧张素II受体影响以及血管紧张素II受体在血压调控中的作用，还要明确在女性中血管紧张素II受体的高表达是否与第二条X染色体的失活回避有关。

最后此文章明确例证了在实验设计中考虑性别干预因素对照的重要性。如果研究者仅注意到了雄性老鼠，那么在这样的实验条件下降不可能的出正确的结论，即血管紧张素II受体在调节血压时存在性别上的差异。虽然Z因子仅研究于雄性小鼠，这篇发布在高血压杂志上关于高血压的文章并没有给出Z因子对雄性高血压是否起作用的结论，而是给出了Z因子对两性小鼠高血压是否起作用的含蓄假设。我们应该理性的等待女性血压调节机制的揭示而不是仅通过对男性的一些列研究武断地得出结论。