环磷酰胺小冲击治疗系统性红斑狼疮

        利用环磷酰胺(CTX) 治疗系统性红斑狼疮( SLE) 经历了一个漫长的、逐渐认识的过程。目前,该药在SLE 治疗中的作用越来越受到重视, 大剂量CTX 冲击更成为最主要的治疗方法之一[1- 3]。与此同时, CTX 治疗( 尤其大剂量冲击) 引起的感染、闭经及骨髓抑制等不良反应又使其临床应用受到限制[4]。最近, 国外不少学者探讨了小剂量CTX 对SLE 的治疗作用, 发现小剂量冲击( 400~500 mg, 每1~2 周1 次) 对狼疮肾炎( LN) 及神经精神性狼疮(NPSLE)等患者的疗效与大剂量冲击( 800~1200 mg, 每月1次) 的疗效相当。而且, 常见不良反应在小剂量CTX冲击治疗的发生率明显较低[5- 7]。这些临床研究已引起了国际风湿病学界的广泛关注。许多研究者认为,小剂量CTX 冲击可能是治疗中度及重症SLE 患者的一种新的选择。本文主要对小剂量CTX 冲击治疗SLE 的方法、疗效及不良反应等临床问题进行分析和讨论。

        1, CTX 小剂量冲击的方法及疗效
        许多临床研究表明, 大剂量CTX 冲击治疗导致的带状疱疹、肺炎、脑炎及泌尿系感染等可见于25%~77%的患者[1, 3, 8]。而用药后卵巢功能异常引起的月经紊乱及闭经则达32%~52%[1- 4, 9]。此外, 常见的恶心、呕吐、肝损害及骨髓抑制等不良反应均明显限制了CTX 的临床应用[8, 10]。因此, 自1991 年以来, 国外不少学者开始利用小剂量CTX 治疗SLE, 并对其疗效及不良反应进行了观察, 发现这种方案的治疗效果确切, 感染及卵巢功能异常等不良反应的发生率均低于大剂量CTX 冲击。
        2002 年欧洲抗风湿病联盟( EULAR) 在9 个国家18 个医院进行了一项多中心随机开放性对照研究( the Euro- lupus nephritis trial, ELNT) [6]。该研究共纳入90 例LN 患者, 并将其随机分为大剂量和小剂量CTX冲击组。大剂量组每月给予CTX 0.5 g/m2 体表面积, 根据病情可适当增加剂量, 但最多不超过1.5g/次, 连续6 个月。小剂量组则给予CTX 500 mg, 每2周1 次, 连续6 次。两组均在停用CTX 2 周后改服硫唑嘌呤1~2 mg·kg- 1·d- 1, 平均随访时间41 个月。药物不能耐受者退出试验。研究结果发现, 肾脏病变缓解率在大剂量CTX 冲击组为54%, 在小剂量冲击组为71%( 差异无统计学意义———笔者注) 。两组患者病情加重( flare) 的发生率相似。但是在随访过程病情加重的13 例小剂量CTX 冲击患者中, 仅1 例( 1/13) 在CTX 治疗期间加重, 而大剂量组的16 例病情加重患者近一半( 7/16) 发生于CTX 冲击治疗期间。研究者提出, 大剂量组的用药间隔较长可能与病情复发有关。EULAR 的这项ELNT    研究的结论为:小剂量CTX 冲击治疗SLE 肾炎的显效时间和疗效与大剂量冲击相似, 差异无统计学意义。Martin- Suarez 等[7]报道了另一项CTX 小剂量冲
击治疗SLE 的研究。作者对43 例SLE 患者进行了治疗前后的随访对照观察, 即给予CTX 500 mg 静脉滴注, 每周1 次。病情改善后则每月1 次或改为硫
唑嘌呤( 2 mg·kg- 1·d- 1) 口服。患者一般在治疗2~7 周( 平均3 周) 后出现血沉、尿蛋白、补体等实验室指标的改善。随疗程延长治疗效果日益明显, 在平均随访56 个月( 5~213 个月) 时, 77%的患者达到临床完全缓解或部分缓解。该研究发现, 部分患者在将CTX每周1 次小剂量冲击改为每月1 次后病情复发。但是, 在重新给予每周1 次小剂量冲击后再次得到控制。这一发现提示, 在SLE 患者的病情缓解前过早将CTX 减量可能导致复发。因此, CTX 的给药间隔可能是影响SLE 治疗效果及预后的重要因素。2003 年, Stoianovich 等[11]进行了一项小剂量CTX冲击治疗NPSLE 的随机开放性研究。研究者对37
例原发性NPSLE 患者给予CTX 200~400 mg 静脉注射, 每月1 次, 同时联合泼尼松( 平均20.5 mg/d)治疗。而对照组的23 例NPSLE 仅给予泼尼松( 平均20.5 mg/d) 或并用羟氯喹。结果发现CTX 小剂量冲击组患者的临床症状、脑电图及诱发电位改善率( 分别为62%, 75%和80%) 明显优于仅用激素和羟氯喹的对照组( 分别为22%, 18%和0) 。而且, 在小剂量冲击组的病情复发率为38%, 显著低于对照组的78%。该项研究说明小剂量CTX 冲击治疗NPSLE 的效果优于仅用激素和羟氯喹。由上述分析可见, 该研究中CTX 用量可能较小。而且, 无大剂量CTX 冲击为对照是其不足。因此, 进一步以随机双盲研究比较
小剂量和大剂量CTX 冲击在NPSLE 治疗中的效果和不良反应对指导临床十分必要。同时, 应当指出,在无循证医学依据的情况下, 对于危及生命的重症
NPSLE 仍应首选大剂量CTX 冲击。

          2 ,小剂量CTX 冲击的不良反应
          许多研究发现, 小剂量CTX 冲击引起的不良反应明显少于大剂量冲击[5- 7]。ELNT 研究的结果提示,大剂量冲击者的感染率为22%, 较小剂量冲击者的
11%高1 倍[6]。国外其他研究也证明, 接受小剂量CTX 冲击患者的感染发生率( 8%~23%) 明显低于大剂量冲击者( 25%~77%) [1- 3, 6, 7, 12]。
CTX 治疗SLE 对患者卵巢功能的影响是临床医师感到棘手的另一个问题。近几年的研究发现, 小剂量CTX 冲击与大剂量相比对卵巢功能的影响明显较少。Martin-Suarez 等[7]利用CTX 小剂量冲击(500mg, 每周1 次) 治疗SLE、系统性血管炎等风湿性疾病90 例(其中女性患者68 例) , 在平均CTX累积量3 g 时,未发现月经紊乱或闭经的患者。与此相反, 大剂量CTX冲击导致的月经紊乱或闭经可达41%~52%[1- 4, 10]。我们最近对70 例接受小剂量CTX( 400 mg, 每2 周1次) 治疗的SLE 患者的研究发现, 在12 个月的疗程中, 月经失调发生率为7%, 明显低于大剂量CTX 冲击的月经失调或闭经发生率。临床上, 大剂量CTX对卵巢功能的影响往往是患者不愿意接受CTX 治疗以及近年来人们尝试小剂量CTX 冲击的主要原因之一。遗憾的是, 对于CTX 剂量、给药间期及疗程与卵巢功能关系的探讨尚少, 严格的随机对照临床研究很值得进行。CTX 对骨髓的抑制作用可能是限制其临床应用的另一个主要因素。研究发现, 大剂量CTX 冲击( 800~1000 mg, 每月1 次) 导致白细胞减少达10%以上[6, 9]。相比之下, 最近一项对43 例SLE 患者的研究提示, 小剂量CTX 冲击仅使白细胞水平的均数略为减少, 并未因此影响治疗[7]。可惜的是, 该研究未给出白细胞减少的发生率。此外, 迄今为止未见CTX对血小板影响的临床研究。在我们进行的一项小剂量CTX 冲击治疗70 例SLE 的研究中, CTX 导致白细胞及血小板减少的发生率均为4%, 经对症处理后可恢复正常。从目前的临床研究分析, 与大剂量CTX相比, 小剂量给药对骨髓的抑制作用明显较小。Boumpas 等[9] 报道, 大剂量CTX 冲击治疗SLE导致的恶心和呕吐发生率分别达55%和65%。而在我们的研究中, 接受小剂量CTX 冲击( 400 mg, 每2周1 次) 者的恶心发生率为6%, 远低于接受大剂量冲击治疗的患者, 而无一例发生用药后呕吐。在临床
上, 也有不少患者在接受大剂量( 800 mg, 每月1 次)治疗时, 恶心、呕吐等胃肠道反应明显, 但改为小剂量冲击( 400 mg, 每1~2 周1 次) 后这些不良反应减少或消失。这些患者在单位时间内接受的CTX 总剂量并未减少而耐受性增加, 不少患者因此可以继续接受CTX 治疗, 并使病情得到控制。因此, 疗效确切而不良反应减少可能是CTX 小剂量冲击逐渐受到重视的原因所在。
        3 展望
        综上所述, 小剂量CTX 冲击治疗SLE 的效果肯定。与大剂量CTX 冲击相比, 其优点还在于对卵巢功能的影响较小, 引起继发感染及骨髓抑制的发生
率较低。适用于非危重症SLE 及易出现上述不良反应的患者。但是, 必须强调, 对于危及生命的重症SLE 患者仍需首选大剂量CTX 冲击治疗。此外, 尽管小剂量CTX 冲击治疗SLE 可能有很好的临床应用前景, 但严格的随机、双盲、大样本研究尚少。对于CTX 的最佳剂量、给药间期以及不良反应的进一步认识仍需大量循征医学依据支持。本文的目的在于抛砖引玉, 希望能对进一步探讨CTX在SLE 治疗中的应用有所裨益。