第八届国际系统性红斑狼疮研讨会纪要（第三部分）

第三部分

 

5．狼疮肾炎：

狼疮肾炎方面主要涉及以下几个内容：免疫致病机制；狼疮肾炎的治疗和进展；SLE国际合作组织评价肾活动性。

1）．狼疮肾炎的免疫学发病机制：狼疮肾炎的主要特点为免疫复合物沉积和系膜增生。循环抗DNA抗体和疾病活动的相关性，以及在给无免疫小鼠接种编码抗DNA抗体的转基因后诱导出肾小球肾炎均证实抗DNA抗体在狼疮肾炎的发病中起关键作用。抗DNA抗体介导肾病和炎症的机制可能为：通过染色质介导的间接方式与肾小球细胞结合，或直接方式与非DNA膜抗原（如组蛋白、基质蛋白成分或a－辅肌动蛋白）的交叉反应而直接结合在肾小球结构上。通过与肾小球细胞结合，抗DNA抗体可以诱导细胞损伤、炎症和细胞死亡。除作用于肾小球外，香港大学的学者最近还发现抗DNA抗体可以和近端小管上皮细胞结合，诱导上皮向间质细胞分化，促进细胞增殖和乳酸脱氢酶的释放。此外，抗DNA抗体可上调TNF-a、IL-1ß、IL-6的分泌。将来通过蛋白芯片、荧光标记抗体的活细胞成像等灵敏技术和狼疮肾炎动物模型的应用，可进一步阐明疾病进展过程中抗DNA抗体在肾小球和小管－间质中的特异性作用。

间质炎性浸润是狼疮肾炎的显著特点，也是进行性恶化的肾功能的一个精确的预后指标。法国的Laura Adalid-Prealta等在两种不同的慢性和急性鼠狼疮模型上比较了肾脏的病变和白细胞向肾脏迁移的相关性。结果发现“急性”狼疮小鼠和“慢性”狼疮小鼠都显示严重的肾小球肾炎。然而，前者缺乏间质炎症浸润。体内迁移检测显示来自“慢性”病NZB/W小鼠的脾白细胞有迁移到NZB/W小鼠非炎症肾脏的趋势，而来自“急性”病鼠的白细胞不能迁移到“慢性”炎症肾脏，提示急性狼疮肾炎缺乏间质炎症的可能原因在于内在白细胞的异常。

血管内皮生长因子（VEGF）在延缓肾脏疾病进展方面起关键作用。泰国T Benjachat报道VEGF在肾内的表达和狼疮肾炎预后相关。与健康对照相比，VEGF基因表达显著下降。VEGF基因水平与肾小球毛细血管增殖、新月体形成、急性和慢性指数呈负相关。肾内VEGF mRNAs水平可以预测ESRD和血清肌酐倍增趋势。

另一项美国的研究显示肾病进展与内皮蛋白C受体（EPCR）的清除障碍有关。可溶性的内皮蛋白C受体（sEPCR）水平和EPCR基因多态性可以预测和/或反应SLE的血管病变。实验结果显示活动性肾炎的血浆平均sEPCR比没有肾炎、SLE稳定的患者显著升高。活动性肾炎患者高水平的sEPCR可以增加血管病变的程度，EPCR的脱落可能增加有滤过障碍患者的肾损伤进展。

Galectin-3表达水平与狼疮肾炎的组织活动性指数、抗ds-DNA抗体滴度和补体水平相关。Galectin-3是一种碳水化合物结合蛋白，通过调节细胞生存和信号传导影响细胞活化和趋化，以及介导细胞－细胞、细胞－基质之间的相互作用来调节免疫反应或炎症反应。韩国的E H Kang等发现狼疮肾炎患者Galectin-3表达增高，并且其水平与组织学活动指数、抗ds-DNA抗体滴度和补体水平（C3、C4）有很好的相关性。

另外韩国的Dae-Hyun等评价了细胞因子和信号传递子以及转录激活子（STAT）在狼疮肾炎中的表达及其与临床的关系。结果发现，与非SLE肾炎患者相比，IV 型LN的IFN-γ和IL-10表达增高。III、IV 型LN的STAT-1和pSTAT-1的表达增高。IV型和V型 LN的STAT-3、pSTAT-3的表达显著不同。肾小球pSTAT-3和pSTAT－1与活动性指数，STAT-3和pSTAT-1与抗ds-DNA滴度显著相关。肾小球STAT-3、pSTAT-3和STAT-1表达与C3水平相反。结果提示IFN-γ和IL-10激活的jak-STAT途径可能在增殖性狼疮肾炎致病机制中起作用，STAT可能可以作为预测肾脏预后的指标。

中国沈阳的一项研究显示狼疮沈阳患者血清IL-21和BAFF水平与SLEDAI有正相关。另外，在不同致病类型患者中IL-21和BAFF水平有显著差异。这提示IL-21和BAFF在SLE致病中起关键作用，特别在LN中。

USA的一项研究通过质谱研究在尿蛋白中检测出可能与狼疮肾炎发作相关的生物标记。其中两项是预测发作的候选标记，一项是致病标记，，三项是预后标记。

2）.抗体：

抗核抗体阴性的狼疮肾炎：血清抗核抗体（ANA）的出现通常被认为是SLE具有诊断决定性的指标。然而一小部分SLE患者具有SLE典型的临床特点但ANA却持续阴性。

韩国报道了一例16岁女孩，具有SLE临床特点，包括颧部红斑、光敏性、关节炎、淋巴细胞减少、心包炎和蛋白尿。但血清抗核抗体全阴性，肾活检显示免疫复合物介导的局灶节段性坏死性肾小球肾炎和新月体形成的病理生理改变。经过每月的环磷酰胺冲击和激素治疗，随诊2年，蛋白尿显著下降，而ANA和抗ds-DNA仍阴性。该病例提示狼疮肾炎的致病可能不需要ANA。

抗磷脂抗体综合征的主要临床表现是血管血栓。肾活检显示部分狼疮肾炎患者有肾小球毛细血管血栓。中国友谊医院研究了ACL和狼疮肾炎中抗心磷脂抗体和肾小球毛细血管血栓的关系。结果发现LN的ACL阳性率为43.2％，32.1％的患者有肾小球毛细血管血栓。在ACL阳性的患者中54.3％有肾小球毛细血管血栓，而ACL阴性的患者中为15.2％，差异显著。肾小球内毛细血管血栓与LN类型的关系：有肾小球毛细血管血栓的LN 84％是LN IV型或IV+V型,7.6％分别是III和V型。没有肾小球毛细血管血栓的LN 41.8％是LN IV型或IV+V型,32.7％是II和III型，18.2％是V型或III+V型。结论：ACL阳性患者中肾小球毛细血管血栓发生率高，肾小球毛细血管血栓的患者显示了严重的肾脏损害。

以色列的Howard Amital研究发现，抗VRT101板层素表位抗体在狼疮患者血清中含量丰富并和疾病活动性（SLEDAI-2k）高度相关，提出VRT101可能为人狼疮抗体的靶抗原和作为狼疮治疗的靶向。他们正使用VRT101偶联的琼脂糖凝胶柱进行体外清除血清抗VRT101的安全性、可行性和有效性的临床试验。

3）.活动性监测：

Johns Hopkins大学的系统性狼疮国际协作组（Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC）：肾脏活动性/反应活动。SLICC和肾脏科医生进行了一项研究，制定评价狼疮肾炎活动性和疗效指数。

研究者将来自7个狼疮诊所的246例狼疮肾炎患者的病历交给肾脏科和风湿科医生进行评价。每个评价者就肾脏疾病的活动性（无，轻，中和重度）对每次每个患者的就诊进行评价。用最常用的评分作为金标准。使用逐步回归模型鉴别与肾病活动性相关的变量，建立活动性评分。在两次连续的就诊中应用以确定如下的反应指数：如果基线活动性评分>0，随诊评分<0为完全缓解（CR）；如果基线活动性评分>随诊评分，随诊评分≠0为部分缓解（PR）；如果基线活动性评分＝随诊评分为稳定（S）；如果基线活动性评分<随诊评分为恶化（W）。为验证此反应指数，将153对LN患者就诊的数据（相隔6个月，代表新治疗的开始）递交给评价者。评价者将每个患者区分为CR、PR、S或W，将这些评分和根据活动性评分、两种已经存在的应答者指数：不列颠群岛狼疮评分组（BILAG）指数的肾脏部分评分和红斑狼疮反应者指数（RIFLE）进行比较。结论：通过两次就诊来比较肾脏活动性评分发展起来的评价肾脏反应的指数，与内科医生的评价有很好的一致性，且比两种现存的应答者指数好。这一指标需要进一步的完善、检测和证实。

4）. 肾活检：

此次大会强调了肾活检和重复肾活检的重要性及对狼疮肾炎患者的价值，提出肾活检对狼疮肾炎的治疗有指导意义。

5）. 治疗：目前治疗严重狼疮的方法是激素联合环磷酰胺的标准治疗方案，对诱导缓解和维持长期的肾功能有效。环磷酰胺的副作用可以通过限制剂量和使用时间来减少。近期荷兰SLE工作组显示，环磷酰胺冲击联合口服强的松治疗与硫唑嘌呤合并甲基泼尼松龙方案治疗严重增殖型肾炎患者比较，随诊六年后环磷酰胺组对肾功能和肾组织学的保护明显优于硫唑嘌呤组，硫唑嘌呤组的复发率也更多。在患严重增殖型肾炎的中国人中，霉酚酸酯联合强的松龙治疗反应率超过90％，随诊五年中位肌酐增倍率为6％左右。美国的研究数据也显示霉酚酸酯和强的松治疗与以环磷酰胺为基础的诱导和维持治疗相比分别具有更高的反应率和低复发率。在其他亚洲国家和欧洲队列研究中也取得了将霉酚酸酯和激素作为一线治疗的有利证据。近年来越来越多的数据显示，在对其他免疫抑制剂反应不佳时，利妥昔单抗(rituximab，美罗华)可能是SLE的有效治疗方案。正热切期待诸如美罗华和abatacept的生物靶向B或T淋巴细胞的有效性和耐受性的更多数据。钙调蛋白抑制剂在治疗膜性狼疮肾炎中有作用，但考虑到其肾毒性，应该慎重使用于重度蛋白尿患者。此外，通过抑制和阻断肾素－血管紧张素系统也可以改善继发于肾小球硬化的蛋白尿。

亚洲多个国家进行了为期6年的开放前瞻性研究：WHO-ILAR COPCORD，观察在DMARD无效、肾穿证实的狼疮肾炎中不用激素，使用五种免疫抑制剂进行下台阶桥联疗法诱导和维持缓解治疗方案。其中三种是静脉制剂，两种为口服。使用指征是：WHO III-V期肾活检；慢性指数<4,LSAM-R<3,ESR>40mm。方案：个体化的联合治疗：低剂量静脉环磷酰胺＋甲氨喋呤＋5－Fu，霉酚酸酯和环孢菌素至少使用两年。结果多数患者均达到临床和病理学缓解。

UK Kate Freeman对美国管理数据库数据的分析显示，长期霉酚酸酯(MMF)治疗延缓狼疮肾炎向肾衰进展。除了可以诱导缓解之外，也可以用于维持治疗。在这项III期临床试验中，64506例SLE患者中有400例LN患者。Kaplan-Meier分析显示相比其他治疗（硫唑嘌呤、环磷酰胺或仅有激素）MMF治疗显著延长从LN诊断到肾衰的时间。观察20个月，相比其他治疗（47％）和未治疗者（34％），MMF治疗患者（71％）中有显著更高的比例肾脏未进展。

西班牙的Maria Urquizu的研究提示MMF加甲基泼尼松龙和联合他克莫司可能是难治性狼疮肾炎的好方案。

继发现利妥息单抗对增殖性狼疮肾炎有效后，瑞典人T. Jonsdottir等研究了利妥息单抗治疗膜型狼疮肾炎的预后，关注临床、组织病理学和电镜结果。发现在6个月的随诊中，SLEDAI评分（均值）从10下降至4.5，血清肌酐下降，白蛋白升高。24小时白蛋白尿从4g下降至0.6g。抗ds-DNA抗体治疗后显著下降。重复肾活检，一例患者转为II型，一例II/V型，另两例仍为V型，光镜为中等程度的改善，令人惊异的是电镜显示所有患者基底层免疫沉积物的再吸收，这在传统的免疫抑制治疗中不常见。未看到严重的副反应。在严重的膜型狼疮肾炎中利妥息单可能是一种新的治疗。

对于严重的狼疮肾炎，利妥息单抗和MMF可以作为诱导治疗和维持治疗。对于肾活检证实为活动性肾炎（ISN/RPS IV或V），推荐方案：甲基泼尼松龙500mg/d冲击和利妥息单抗750mg/d＋CTX d1和d15天，然后使用1-2g的MMF，维持治疗2年。随诊1年时活动性指标和尿蛋白显著改善，血清肌酐水平维持稳定。结论：利妥息单抗和MMF，联合环磷酰胺和甲强龙治疗，对于严重的活动性狼疮肾炎患者，是有效的诱导和维持治疗方案。

同步强化联合治疗治疗急性狼疮肾病综合征，特别是狼疮肾炎WHO IV型的方案： 1-4治疗均进行，1.甲基强的松龙冲击治疗。2.血浆交换。3.血透（HD）和/或ECUM。4.免疫抑制剂。结果显示：多种抗体的快速去除，氮质血症的改善，全身水肿消退，肾病综合征改善，蛋白尿消失。其他症状如贫血和血小板减少也获得改善。通过改善联合模式和时间可能会获得更大的效果。

环孢素（CsA）治疗狼疮肾炎。日本人对狼疮肾炎WHO IV和V型使用环孢A疗效做了综述分析。结论：CsA是治疗LN的有效药物，肾毒性不明显。然而，需要前瞻性对照研究探讨长期疗效和安全性。

中国友谊医院的一项研究显示ACEI（Lotensin洛汀新）和ARB（Losartan芦沙坦）可以显著降低狼疮肾炎的尿蛋白和高血压患者的血压。少数患者CCr轻度下降。Losartan也可以降低血尿酸。两种药对肾脏都有保护作用。

 

6．儿童系统性红斑狼疮

儿童系统性红斑狼疮方面，中国北京儿童医院的何晓琥教授总结了我国儿童SLE的发病情况。在国内8家医院中的调查，从2001至2005年间共432例患儿被诊断为SLE。男女比为1:5。最常见的临床症状为皮疹、关节炎和疲乏。73%的患儿发生肾脏受累，19%患狼疮脑病，47%有血液系统受累，肝、心血管和肺受累的分别有45%, 26%和30%。肝和心血管病变较轻，但肺部受累在少数患者很重，甚至导致死亡（0.2%）。所有患者的ANA均阳性。治疗方面，在重症患者主要选择糖皮质激素和环磷酰胺，占69%。一些不伴有肾脏、中枢神经系统或肺损伤的患者则选择糖皮质激素合并霉酚酸酯或糖皮质激素合并硫唑嘌呤。17%患儿病情一直处于缓解，半数患儿多数时间病情稳定，但时而复发。病死率为1.6%。

美国纽约的Thomas Lehman介绍了重症SLE的一些新的治疗方案。通常为甲基泼尼松龙30mg/kg/d（最大剂量不超过1g/d）×3天，后口服泼尼松，同时合并环磷酰胺治疗。然而，环磷酰胺对性腺的副作用往往令人担心。因此，对重症SLE患儿，建议在糖皮质激素和环磷酰胺治疗的基础上加用抗CD20单抗（rituximab,　美罗华），从而减少环磷酰胺的用量和副作用。推荐治疗初发重症SLE儿童的治疗方案有：rituximab 600mg/m2体表面积(最大剂量不超过1000mg)，第1天和第14天，合并diphenhydramine　25-50mg，每次注射之前，环磷酰胺750mg/m2，第2天和第15天，同时给予甲基泼尼松龙60mg/m2/d。对于病情非常严重的患者，给予甲基泼尼松龙冲击治疗。上述方案的优点是快速控制病情，减少环磷酰胺用量，疗效也优于传统的方案，即环磷酰胺每月一次×6月，以后每3月一次×2.5年。

转北京协和医院风湿科（整理：张文、黄程景、王玉、尹雷、颜淑敏）