第八届国际系统性红斑狼疮（SLE）研讨会纪要（第一部分）

第八届国际系统性红斑狼疮（SLE）研讨会于2007-5-24日至2007-5-27日在上海国际会议中心召开。来自全世界多个国家、地区的医学家和研究者对SLE的发病机制、临床表现、并发症、治疗和预后等多方面进行了探讨。现将部分会议纪要报告如下：

第一部分

1         系统性红斑狼疮的基因和发病机制研究：

美国的BH Hahn演讲对SLE的发病机制进行了总结。内容如下：对SLE的发病具有遗传易感性的个体暴露于可触发免疫反应的环境因素（如紫外线、EB病毒）导致了SLE的发病。其临床症状发生于血清自身抗体出现后约三年。固有免疫和适应性免疫共同参与了SLE的发病过程。传染性病原体的DNA和RNA以及蛋白质，通过TLR9和TLR7活化树突状细胞（DC）和B细胞。DC以及其它APC可活化T淋巴细胞，促进B细胞产生IgG补体结合自身抗体，与免疫复合物一道，结合于组织，导致炎症的发生。机体的调节网络可发挥阻止自身抗体的致病作用，直至消耗殆尽。女性好发SLE的原因包括雌激素和催乳素可导致B细胞和T细胞的功能异常，而X染色体的某些改变亦起了一定的作用。现已证实某些基因以及第8号染色体的某些区域与SLE的易感性相关。包括一些等位基因，其编码的蛋白质不能有效的清除免疫复合物（FcRγⅡA 和ⅢA）或凋亡细胞（MBL, 缺乏C1q、C2、C4）；决定抗原递呈的HLA（HLA-DR2、3和8，以及某些扩展的单倍型）；影响淋巴细胞活化的多态性（PTPN22，FcRγⅡB）以及影响细胞因子作用或生成的多态性（针对IFNα的IRF5）。SLE患者，尤其在疾病活动期，T细胞和B细胞本身可能存在异常。故而，T细胞不能生成正常数量的IL-2；自身反应B细胞不能在常规控制点处被清除，导致浆细胞和记忆B细胞的数量增多。由于调节不足以及成熟B细胞和IgG分泌的增加，细胞因子之间的平衡被打破：IL-2和TGFβ的产生不足；Blys(BAFF)、IL-6和IL-10的产生增加。自身反应免疫调节的失败包括独特型网络、免疫复合物和凋亡细胞的清除、CD4+CD25+调节性T细胞和CD8+抑制性/细胞毒性T细胞。所有这些异常导致致病性自身抗体的持续产生，造成靶器官的炎症、血栓，以及慢性氧化性损害，从而导致产生不可逆性，甚至是致死性的纤维化和动脉斑块形成。在SLE这种复杂疾病的发病机制中，多通路异常为研究新的治疗方法提供了靶点。

美国 Betty P Tsao对目前SLE易感基因的研究领域进行了总结性发言，提出8个染色体区域与SLE发病相关，它们是：1q23，1q31，1q41-42，2q37，4p16，6p21-p12，12q24和16q12。上述区域已通过队列研究得到证实。SLE相关性基因包括某些HLA-II类等位基因，经典补体激活途径中成分缺乏（C1q，C4A，C4B和C2），FCGR2A，FCGR3A，PTPN22，PDCD1和IRF5。由于上述与SLE相关基因也与其它自身免疫病相关，因此这些基因在免疫调节和自身免疫方面起重要作用。目前国际上正在进行有史以来第一次国际合作的SLE基因研究工作（SLEGEN），这项工作完成后将对SLE的易感基因、SNP（单核苷酸多态性）等方面产生巨大推动作用。瑞典Marta E A.也对SLE的基因研究现状进行了发言，强调通过家系等方面的研究发现，PDCD1, PD-1, IRF5与SLE有很强的相关性。PD-1在T或B细胞活化时表达，因此认为可调控外周耐受，与CTLA4作用。我国上海沈南教授的研究发现中国SLE病人16q12和1q23为SLE易感基因位点，，且发现PBX1和OA2两个功能性基因，提示上述基因的调节异常可能为SLE发病机制之一。他们的研究还发现IFNAR1的基因多态性与SLE肾病相关。另外，美国加州大学的YanYang等研究表明，补体C4或C4A低拷贝数是白种人罹患SLE的危险因素，而高拷贝数则是保护性因素。

迄今为止，已经发现有120多种自身抗体与SLE相关，如抗高尔体（Golgi complex）复合物与干燥综合征、SLE、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、韦格纳肉芽肿、HIV感染以及淋巴瘤相关；抗内涵体（endosome）抗体，包括抗EEA1，抗CLIP-170，抗GRASP1等多种抗体，与SLE以及多种自身免疫病、神经系统疾病相关；抗GWB（一种新型细胞浆结构成分），与SLE及合并感觉/运动神经损害的干燥综合征相关；抗36KD微管蛋白的抗体与神经精神狼疮相关。

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）方面，抗磷脂抗体导致血栓的主要机制为：1)干扰可溶性凝血因子。包括：抑制蛋白C旁路、抑制抗血栓素III、粘连素V(Annexin V) 替代和抑制b2GP1的抗凝活性；2)干扰凝血链级反应中的细胞。包括：单核细胞活化（组织因子上调）、内皮细胞功能异常（组织因子上调、黏附分子水平上调、细胞因子/趋化因子合成/分泌异常、前列环素2合成/分泌减少）以及纤维蛋白溶解异常。除诱发血栓形成外，近年来的研究发现，在APS患者体内存在明显的炎症过程，认为APS可能是由炎症反应启动的。日本Takao Koike教授研究发现，APS患者外周血单个核细胞有显著活化，如细胞内活化信号系统NF-kB和p38MAPK信号通路中多种因子磷酸化程度增多。而上述信号通路与细胞活化和免疫反应产生促炎性细胞因子等密切相关，因此认为，抑制这些信号活化可能对治疗APS有一定作用。美国的J.E. Salmon等的研究表明，补体系统的活化在APS流产和胎儿宫内发育迟缓起重要的作用。此外，APS患者的细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）水平和血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule, VCAM-1)的水平也高于正常。

2. 性激素与SLE

性激素与SLE发病的关系以及性激素的使用对SLE病情的影响在本次会议上也作了专题讨论。美国霍普金斯医学院的Michelle Petri教授的发言：“SLE的雌激素治疗―循证医学途径”的主要内容如下：“雌激素对狼疮不利”是被广泛接受的一种说法，当然，雌激素在青春期后的狼疮的发病中起了重要的作用。“睾酮对SLE有保护作用”是同样为人们接受的一句话，SLE男性患者的雄激素水平经常是低下的。但是儿童狼疮并非像成年狼疮那样以女性为主导。对队列研究显示口服避孕药和雌激素替代治疗增加了狼疮的发病率；在一项研究显示，SLE患者口服避孕药增加其肾脏的复发，而其他几项研究则未得出以上结论。有2个临床随机对照实验（SELENA）研究外源性雌激素在狼疮患者中的作用，甚至得出了互相矛盾的结果。在第一个实验中，351名绝经后SLE患者，81.5％病情不活动，18.5％相对稳定，被随机分配到治疗组（HRT）和安慰剂组，治疗组接受每天6.25mg雌激素和每月12天服用5mg甲羟孕酮，治疗持续12个月。12个月的随诊中，严重的复发很罕见，在两组之间没有差异。然而，轻到中度的复发在治疗组明显增加，比安慰剂组上升了34%。另外，在治疗组，有1例死亡，1例中风，2例深静脉血栓和1例动静脉搭桥栓塞。在第二个临床试验，183名绝经前SLE患者，76％不活动，24％病情相对稳定，随机分为2组，一组接受12个周期的口服避孕药（OCP，乙炔雌二醇35ug加炔诺酮0.5-1.0mg），另一组是安慰剂组。12个月的随诊中，复发率在两组间无显著性差异。事实上，安慰剂组的肾炎复发更多。很难使两个实验一致，为什么以OCP的形式给予更大剂量的外源性雌激素不增加复发的次数，而以HRT形式给予的低级的雌激素两增加轻－中度的复发？这两个临床实验没有包括APS和SLE病情不稳定的患者，因此结论不能广泛地适用于所有SLE女性患者，但是的确动摇了“雌激素是不好的”的信念。DHEA在SLE应用的临床实验验证了“睾酮是有保护作用”。DHEA（Dehydroepiandosterone 脱氢表雄酮）作为一种肾上腺分泌的雄激素,是睾酮和雌激素合成所需的类固醇前体。DHEA 能在外周转化成睾酮、睾酮和脱氢睾酮,并进一步芳香化成为雌激素。在SLE女性患者中，每天200mg普拉睾酮持续一年，可以减少激素用量，病情更加稳定。雄激素的副作用很轻微，很少引起患者退出临床实验。然而，男性狼疮患者的病情比女患者更加严重。事实上，DHEA对女性SLE患者的有益的作用不是基于它的雄激素作用，而是有益于它对炎性细胞因子的免疫调节作用。总之，雌激素和睾酮在SLE中的作用是很复杂的，在不同的遗传基础上其不同的作用——在鼠或在人身上。临床实验已经质疑“雌激素是不好的”，已经开启了给无高凝倾向的SLE女性患者应用口服避孕药的道路。

    美国匹兹堡州立大学Nabih I. Abdou博士做了：“雌激素受体(ER)阻滞剂——氟维思群（Fulvestrant）对狼疮的疗效”的发言。主要内容如下：Fulvestrant (Faslodex®) 是一种雌激素受体拮抗剂，能以可逆方式与雌激素受体结合。在体外试验中，17β雌二醇可以升高狼疮女患者的钙调磷酸酶（Calcineurin）的mRNA的水平，还可以增加狼疮T细胞表面的CD154的表达，降低细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。Rider V,等报道，雌激素对狼疮T细胞的激活可以被fulvestrant 阻滞；选择性的雌激素受体调节剂可以减缓自身免疫小鼠MRL lpr的自发性狼疮的进展；在4A小鼠（正常BALB/C转基因小鼠表达抗DNA抗体的重链）模型，雌激素可阻碍对DNA有高亲和反应性的B细胞的清除，且其作用可以被他莫昔芬阻滞，避免DNA反应性的B细胞的成熟。研究目的：雌激素在狼疮的活动性及骨头的重塑中起的作用。方法：在20例有正常月经周期的狼疮患者中进行了一年的双盲、安慰剂对照的研究。他们的病情为中度活动，没有接受急速或避孕药物。10名患者随机组分配到Faslodex（250mg肌注每月一次），10名患者在月经周期的第4天至第10天接受安慰剂治疗。每组各有2名患者退出，每个月用ELISA法检测17β雌二醇血清水平。在入选前以及试验结束12月后用DEXA评价骨密度。结果：在Faslodex组，血雌二醇水平没有显著变化。在治疗12月后，Faslodex组与安慰剂组的股骨颈和腰椎的骨密度的T值没有显著性差异。治疗12月以及停药3个月后，Faslodex组与安慰剂组的SLEDAI有显著性差异，治疗组明显低于安慰剂组。且治疗组的强的松、硫唑嘌呤、羟氯喹的剂量低于安慰剂组。SLE血清学指标：ANA、抗ds-DNA、补体CH50、C3、C4均无显著性差异。