改善病情药在类风湿关节炎的临床应用(1)
南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红 高恺言（214002）
摘要：类风湿性关节炎是一种累及周围关节为主的系统性炎症性的自身免疫性疾病，是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一，全球发病率约为1%左右，严重威胁着人民群众的身体健康。改善病情药是近年来研究的热点问题。本文主要介绍改善病情药的药理作用、分类、临床用药策略及副作用检测。
关键词：类风湿性关节炎；改善病情药；治疗
类风湿性关节炎是一种慢性炎性系统性进行性疾病，病理上以对称性、侵蚀性关节滑膜炎症为主，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带、和肌腱，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，导致关节畸形和功能丧失，其2-3年的自然致畸率为60—70%。类风湿性关节炎的病因仍不清楚，治疗上还缺乏有效的根治方法，当前国内外使用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓病情的发展。类风湿性关节炎的早期诊断和及时使用改善病情药是临床研究关注的焦点。改善病情药（Diseases modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs）是指能够改变类风湿性关节炎病情，改善并维持关节功能，降低关节滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏进展，改变类风湿性关节炎病程，其疗效可维持1年以上的药物。近几年来，随着对类风湿性关节炎发病机理研究的深入，明确了DMARDs作用靶位，新型的DMARDs及生物制剂DMARDs不断推出，类风湿性关节炎的预后有了明显的改观，患者的生活质量有所提高，其病程转归大大改善。
DMARDs的药理作用
类风湿性关节炎的病因迄今仍不明，研究表明：遗传背景下，环境因素（感染等）介导了免疫反应，导致患者机体的免疫系统功能紊乱。当抗原进入人体后，经巨噬细胞或巨噬细胞样细胞处理后，与细胞膜上的HLA-DR分子结合成复合体，再被T细胞的受体识别，TH淋巴细胞活化，分泌大量的细胞因子、生长因子及各种炎性介质，一方面使B淋巴细胞激活分化为浆细胞，产生大量的免疫球蛋白，其中有类风湿因子(RF)和其他抗体；另一方面，细胞因子、生长因子及各种炎性介质、免疫球蛋白、RF可介导关节出现炎症反应和关节破坏。研究发现RA患者关节滑膜组织中大量的CD4+ T细胞浸润，产生细胞因子白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFNγ）。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因活化增殖，滑膜中巨噬细胞也被活化，产生致炎性细胞因子如IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8等，致使关节滑膜的慢性炎症。TNFα是其中一个主要炎症介质，位于RA患者滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏，造成关节畸形而致残；IL-1引起RA的全身炎症反应。
随着对RA发病机制的进一步认识，DMARDs的作用机理也在不断的深化，新的作用靶位药在不断的发现。甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特（LEF）抑制嘧啶核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞增生与活化；硫唑嘌呤(AZA)抑制嘌呤核苷酸合成，干扰了DNA合成，从而抑制 T细胞和单核细胞的分裂，降低T细胞介导的免疫反应和单核细胞功能；柳氮磺吡啶(SSZ)可干扰机体多种炎症反应；氯喹/羟氯喹(HCQ)可能的作用是①与 DNA 结合形成稳定的复合物，抑制DNA复制及RNA和蛋白质的合成②稳定溶酶体膜及抑制溶酶体膜的释放③干扰抗原抗体间的反应；金制剂可在细胞内生成氰化金制剂，抑制淋巴细胞和DNA合成，抑制单核和中性粒细胞的趋化反应，降低免疫球蛋白的产生及抑制溶酶体酶释放；青霉胺（D-PA）可抑制淋巴细胞活性及免疫球蛋白合成。TNF-α拮抗剂 ：etanercept和infliximab，竞争性结合血中TNF-α，阻断TNF-α和细胞表面TNF受体结合，降低TNF-α活性。
DMARDs的临床分类
根据药物作用机理和药物生产方式，将DMARDs分为以下三类：
1.传统DMARDs（traditional DMARDs）：甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、抗疟药物包括氯喹/羟氯喹(HCQ)、来氟米特（LEF）、硫唑嘌呤(AZA)、D青霉胺(D-PA)、金盐、环孢素、环磷酰胺。
2.生物制剂DMARDs（biologic DMARDs）：α肿瘤坏死因子(TNF－α)拮抗剂 etanercept和infliximab。
3.植物药DMARDs: 植物药DMARDs是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床试验证实有效的DMARDs植物药。80年代初国内已证实雷公藤多苷对RA等风湿性疾病有效，90年代又证实白芍总苷的一定疗效。植物药的疗效、毒副作用还待循证医学的结果。现有的Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于所观察病人有选择性，数量、疗程相对有限，因此距实际应用时还有一定的差异。因此，国产植物药要得到国际上的承认，还需更多的循证医学证据，有可以被重复的科学依据。
类风湿性关节炎的治疗策略
RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。当前国内外应用的治疗RA的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。20世纪80年代将治疗RA药物分为：一线药——非甾体抗炎药；二线药——病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药——皮质激素类。临床上按照一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物，称之为“金字塔”式治疗策略。临床实践表明这分类方法和治疗策略不尽合理，RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生，按传统的“金字塔”式治疗方法，不仅不能改善病程，反而会错过治疗的时间窗，延误治疗时机。因此，人们提出了新的治疗策略。RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期，所以要早期使用DMARDs。以往对DMARDs的认识有误，认为它们起效太慢(4～12周)，毒副作用大。临床研究表明，在DMARDs中 MTX、LEF、环孢素等起效并不慢，只要选择药物以及药物剂量使用适当，严密监测药物副作用，毒副作用是可以预防的；近年来，生物制剂DMARDs药物作用的靶位明确，疗效较好，症状也可较早控制。因此，目前主张RA一经诊断，就应使用DMARDs，这样可在头2年内阻止关节破坏，维持关节功能，争取得到良好预后，临床症状也可较早改善。所有的ＲＡ患者都应考虑接受DMARDs治疗。任何确诊为RA 的患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状，都应在确诊后３个月之内开始DMARDs治疗。对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏。
改善症状的NSAIDs、改善病情的DMARDs以及肾上腺皮质激素的联合使用，DMARDs中二种和二种以上药物的联合用药，是当前推崇RA的治疗方法。由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。联合用药治疗，可以达到控制症状，提高疗效，维持关节功能和减轻毒性的目的。
DMARDs使用原则
DMARDs即为改善病情药。这是一组药物，它的共同特点是使用这类药物至出现临床疗效之间所需数周至数月，时间较长，所以也将此类药物称为慢作用药（slow acting anti-rheumatic drugs,SAARDs）。一般认为DMARDs可影响患者异常的免疫功能，改变其病情的进展，故此命名。DMARDs使用原则：
① 为取得良好效果，只要有指征宜尽量早用。如类风湿关节炎一经诊断确立即当立刻使用。
② 本组药都具有一定毒性或副作用，如肝肾损害，骨髓抑制等，需密切观察药物的毒副作用。
③RA是一种慢性进展性疾病，需要长期使用DMARDs。治疗疗程以及是否可以停药，有待进一步的研究。
④ 选择药物时，需考虑药物疗效、毒副作用、药物价格以及患者顺应性，权衡风险/效益比。
⑤ RA的发病机理还不十分明确，DMARDs的作用机理还有待明确，个体间药物疗效及药物副作用还存在差异，联合用药及疗程需个体化。
DMARDs的临床应用
甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。
柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。
青霉胺（D— penicillamine ）：250~500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25０mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。
金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
