二位院士联合撰写的关于激素冲击治疗的文章

甲基强的松龙冲击疗法的理论与实践

刘志红          黎磊石

        无论是活动性重症狼疮，还是表现为急进性肾小球肾炎的新月体性肾炎以及各种系统性血管炎肾脏损害，其治疗方案应包括两个方面：首先是要迅速控制急性免疫炎症反应，随后针对免疫病变特点采取长期的维持治疗。甲基强的松龙(MP)静脉冲击治疗解决的正是第一个问题，在治疗上起诱导作用。
        1971年Bell等针对急性肾移植排斥反应肾组织中大量浸润的细胞成分，首次在临床上尝试用大剂量MP静脉冲击治疗(MP 1.0g，静脉滴注，每日1次，连续用3天)，取得了显著疗效。有鉴于狼疮性肾炎肾活检中也存在着大量细胞浸润，1976年Cathcart对重症狼疮性肾炎患者采用了上述MP冲击方案，同样获得口服强的松(Pred)所无法达到的治疗效果。此后，MP冲击治疗逐渐被人们接受，其适应证也得到了进一步的扩大。回顾近30年MP冲击治疗的临床应用，我们有以下认识和体会。

        1 MP冲击治疗是皮质激素治疗的一个特殊方案
   
        利用极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量糖皮质激素，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子-kB(NF-kB)的活性，进而抑制细胞因子，粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，阻断炎症细胞活化及其粘附和在组织中的聚集，使炎症反应得以控制。其作用快速、强大，甚至在若干小时内病情可以得到改善：此外，大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成 有研究表明，静脉给予大剂量MP其半衰期仅为60-90min，正是利用这种特点，MP能最大限度地发挥疗效，而副作用又相对较少。

        2 MP冲击疗法的适应证

        除了应用于重症狼疮性肾炎外，还适用于各种新月体性肾炎(包括抗基膜抗体所致)，系统性血管炎性肾损害，重症紫癜性肾炎，血管炎性IgA肾病和肾移植急性排斥反应(AR)。在实际工作中我们非常强调结合临床表现和肾活检病理及分子病理检查来决定治疗方案。如前所述，MP的作用特点是能迅速控制大量弥漫性细胞浸润，如果并存明显的血管病变(如动脉炎、血管栓塞等)，MP不足以控制病情，往往需要加用其它药物如霉酚酸酯(MMF)等。在AR的处理中，大量临床实践已证实MP不足以控制血管排斥反应，必须加用其他类型免疫抑制剂。此外，若狼疮性肾炎合并有威胁患者生命的合并症如狼疮性脑病，多发性浆膜炎和造血系统损害，MP冲击疗法同样能迅速有效地缓解上述症状。对于伴肺出血的系统性血管炎患者(包括韦格纳肉芽肿)，MP冲击治疗也是拯救患者生命的有效措施。总之，MP冲击治疗的疗效取决于肾脏病变的性质，也取决于病变的活动程度，早期活动性病变对治疗反应好。细胞性新月体、大量免疫复合物沉积和炎症细胞浸润是MP冲击治疗明确的指征，此时，尽管患者已出现明显血肌酐升高、血尿、少尿、肾肿大等，MP治疗往往可以迅速使病情改观，但是，肾组织病变越是慢性化、纤维化则疗效越差。对于已出现重度间质纤维化以及大量肾小球萎缩的病例，残存有功能的肾单位很少，病情已进人慢性肾功能不全，是否应进行MP治疗，需要慎重考虑，必要时应该让患者做好血液透析治疗的准备，一旦注射MP后，出现无尿，不致措手不及。我们除了结合其原发病因，肾脏体积大小，组织学改变和反应疾病活动性的一些指标，如尿液(尿红细胞、尿蛋白)及血液学检查[自身抗体、补体、中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗血管内皮细胞抗体(AECA)]以确定疾病的活动及慢性化程度外，也常常借助肾组织单核细胞(CD68)，增生细胞核抗原(PCNA)，粘附分子(细胞粘附分子、血管细胞粘附分子)染色，根据肾组织炎症细胞浸润活化程度以及粘附分子表达量来权衡MP冲击治疗的利弊。对于一个系统性血管炎的患者，如果肾脏没有缩小，血清ANCA阳性，肾组织有显著单核细胞浸润和较多粘附分子表达，即使存在肾功能损害和一些慢性化病变，MP冲击治疗仍能挽救部分患者残余的肾功能。

        3 MP冲击疗法的副作用及注意事项

        MP冲击疗法常见的副作用有继发感染，水钠潴留和出血等。其中尤以继发感染需要特别的关注。MP冲击疗法最初是完全依据肾移植AR治疗的经验，剂量为MP1.0g，静脉滴注，每日1次，连续3天。我们在工作中发现这个剂量继发感染和其它副作用的发生率较高。目前多采用MP0.5g，每日1次，连续3天，继之以Pred 45mg，每日1次，加用环磷酰胺或MMF做为维持治疗。为了观察患者接受MP冲击治疗剂量是否足够，我们常借助外周血象的变化来进行分析。大剂量MP能使外周血白细胞计数明显增加，同时伴中性粒细胞比例升高。如果经MP治疗后外周血象出现上述变化，多表明MP已达到产生疗效的剂量。此外，我们还采用外周血CD4和CD8淋巴细胞计数检查来监测患者机体的免疫状态，做到心中有数，避免简单的经验主义。MP冲击疗法确实解决了一些急危重肾脏疾病的救治问题，但恰如前文强调的MP冲击解决的是诱导缓解急性炎症反应，它不能做为维持疗法加以应用，而必须继以其它的后续疗法。临床应用中一定要在明确其疗效机制和作用特点的基础上，把握好适应证

        4 对MP治疗认识上的误区

        目前临床上有将MP作为“难治性肾病”重要治疗措施之一的看法，这样做有时固然见效，但更多的时候只会给患者(如膜性肾病)带来严重的激素副作用。其次，对于曾经初次奏效的系统性血管炎、狼疮性肾炎、新月体肾炎(包括抗肾小球基膜肾炎)，在病情反复时，不做进一步研究分析，反复给予多疗程的MP治疗，结果使患者陷人严重继发性感染的副作用中。由于MP治疗所带来的感染并发症往往在停药后一段时间才显露出来(如结核、病毒性肝炎等)，临床上易被忽视。其实，一种强力的免疫抑制治疗，如果不适当掌握适应证，其带来的副作用也往往是十分有害的。